Бивалос гран.д/п сусп. д/внутр.прим.2г пак.№28

***
№ UA/4943/01/01
от 18.08.2006 до 18.08.2011
БИВАЛОС

Торговое название
БИВАЛОС

Международное название
STRONTII RANELAS

Латинское название
BIVALOS

Общая характеристика
Стронция ранелат 2 г
Прочие ингредиенты: аспартам, мальтодекстрин, маннитол.

Форма выпуска
Гранулы для приготовления суспензии

Фармакологические свойства
Стронция ранелат имеет двойной механизм действия и предназначен для лечения постменопаузального остеопороза для снижения риска переломов тел ,позвонков и шейки бедра.
Исследованиями in vitro установлено, что стронция ранелат увеличивает образование кости в культуре костной ткани, а также размножение предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре клеток кости; уменьшает резорбцию костной ткани за счет уменьшения дифференциации остеокластов и снижения их резорбтивной активности. Двойной механизм действия приводит к ребалансировке обменных процессов в костной ткани в пользу остеогенеза.
В экспериментальных исследованиях стронция ранелат увеличивал трабекулярную костную массу, количество трабекул и их толщину. Это приводило к повышению прочности кости.
Клинические и экспериментальные исследования продемонстрировали, что стронций в костной ткани в основном адсорбируется на поверхности кристаллов апатита и только в незначительном количестве заменяет кальций в кристаллах апатита во вновь сформированной костной ткани. Стронция ранелат не изменяет характеристики кристаллов кости.
При изучении костных биоптатов гребня подвздошной кости, которые были получены до 60 мес включительно после начала терапии стронция ранелатом в дозе 2 г/сут, не было отмечено никакого неблагоприятного влияния на качество костной ткани или ее минерализацию.
Средняя величина минеральной плотности кости (МПК) при лечении стронция ранелатом увеличивается по сравнению с исходным уровнем приблизительно на 4% в год в поясничном отделе позвоночника и на 2% в год — в области шейки бедра, достигая через 3 года (по данным разных исследований) увеличения в среднем на 13–15% и 5–6% соответственно.
При применении стронция ранелата по сравнению с плацебо, начиная с 3-го месяца лечения и на протяжении 3 лет терапии, отмечают повышение уровня биохимических маркеров образования кости (костно-специфической ЩФ и С-терминального пропептида проколлагена типа I) и снижение уровня биохимических маркеров резорбции кости (сывороточного С-телопептида и перекрестно связанного N-телопептида в моче). Кроме того, отмечали незначительное снижение концентрации кальция и паратиреоидного гормона (ПТГ) в сыворотке крови, повышение концентрации фосфора в крови и общей активности ЩФ без каких-либо клинических проявлений.


Программа исследований эффективности препарата в предотвращении переломов костей состояла из двух плацебо-контролируемых исследований: исследование SOTI и исследование TROPOS. В исследование SOTI включили 1649 женщин в период постменопаузы с установленным диагнозом остеопороза (с низкой МПК поясничного отдела позвоночника и наличием переломов в анамнезе более чем у половины женщин), средний возраст участниц исследования составил 70 лет. В исследование TROPOS включена 5091 женщина в период постменопаузы с установленным диагнозом остеопороза (с низкой МПК шейки бедра и наличием переломов в анамнезе более чем у половины женщин), средний возраст участниц исследования составил 77 лет. В обоих исследованиях участвовали 1556 пациенток в возрасте старше 80 лет на момент включения в исследование (что составило 23,1% от всей исследуемой популяции). Кроме применения стронция ранелата в дозе 2 г/сут или плацебо пациентки на протяжении всего периода исследований принимали добавки кальция и витамина D.
Прием препарата Бивалос снижал относительный риск развития новых случаев переломов позвонков на протяжении 3 лет на 41% (исследование SOTI, табл. 1). Эффект был статистически достоверным начиная с 1-го года исследования. Подобные преимущества продемонстрированы и у женщин с наличием множественных переломов до начала исследования.
Относительный риск переломов позвонков с наличием клинической симптоматики (определяли как переломы, сопровождающиеся болью в спине и/или уменьшением роста минимум на 1 см) снизился на 38%. Применение Бивалоса по сравнению с плацебо также сопровождалось снижением количества случаев уменьшения роста минимум на 1 см. Результаты изучения качества жизни с помощью оценки по специальной шкале QUALIOST, а также по балльной шкале общего самочувствия на основе общей шкалы анкеты SF-36 продемонстрировали преимущества препарата по сравнению с плацебо.
Эффективность препарата в снижении риска развития новых случаев переломов позвонков подтверждена в исследовании TROPOS, в том числе у пациенток с остеопорозом, не имевших переломов до начала лечения.
Количество пациенток с переломами позвонков и снижением относительного риска их развития

Исследование SOTI-Плацебо- n=723 ,Бивалос - n=719,

Новый перелом позвонков на протяжении 3 лет лечения
Плацебо - 32,8% ,Бивалос - 20,9 %,Снижение относительного риска по сравнению с плацебо (95% доверительный интервал), значение р -41% (27–52), p<0,001

Новый перелом позвонков на протяжении 1-го года лечения
Плацебо -11,8 %,Бивалос - 6,1 %,Снижение относительного риска по сравнению с плацебо (95% доверительный интервал), значение р - 49% (26–64), p<0,001

Новый перелом позвонков с клиническими симптомами на протяжении 3 лет лечения
Плацебо - 17,4,Бивалос - 11,3%,Снижение относительного риска по сравнению с плацебо (95% доверительный интервал), значение р - 38% (17–53), p<0,001

Исследование TROPOS
Плацебо - n=1823,Бивалос - n=1817

Новый перелом позвонков на протяжении 3 лет лечения
Плацебо - 20,0%,Бивалдос - 12,5 %,Снижение относительного риска по сравнению с плацебо (95% доверительный интервал), значение р - 39% (27–49), p<0,001.

Анализ объединенных данных исследований SOTI и TROPOS показал, что у пациенток (старше 80 лет на момент включения в исследование) Бивалос снижал относительный риск развития новых переломов позвонков на 32% на протяжении 3 лет исследования (частота случаев переломов при приеме плацебо составила 26,5%, а при приеме стронция ранелата — 19,1%). Среди пациенток без переломов в анамнезе, но как минимум с одним дополнительным фактором риска возникновения переломов (n=176), у которых перед лечением показатели МПК поясничного отдела позвоночника и/или шейки бедра находились в диапазоне, характерном для остеопении, применение препарата Бивалос на протяжении 3 лет лечения снижало риск развития первого перелома позвонков на 72% (частота случаев перелома позвонков при приеме стронция ранелата составила 3,6%, а при приеме плацебо — 12,0%). После проведения исследования TROPOS анализ данных проводили в подгруппе пациенток старше 74 лет с высоким риском переломов — Т-критерий МПК шейки бедра ?–3 SD (диапазон, использованный в исследовании, соответствовал –2,4 SD по NHANES III). В этой группе (n=1977, то есть 40% пациенток, которые принимали участие в исследовании TROPOS), Бивалос на протяжении 3 лет лечения снижал риск переломов шейки бедра на 36% по сравнению с плацебо (табл. 2).

Таблица 2 Часть пациенток с переломами шейки бедра и снижением относительного риска среди пациенток с МПК ?–2,4 SD (NHANES III) в возрасте ?74 лет

Исследование TROPOS
Плацебо - n=995,Бивалос -n=982.

Перелом бедра на протяжении 3 лет лечения
плацебо -6,4 % ,бивалос - 4,3 %,Снижение относительного риска по сравнению с плацебо (95% доверительный интервал ), значение p - 36% (0–59), p=0,046

Фармакокинетика
Стронция ранелат состоит из двух атомов стабильного стронция и молекулы ранеловой кислоты. Органическая часть соединения обеспечивает лучшие характеристики молекулярной массы, фармакокинетики и переносимости лекарственного препарата.
В связи с высокой полярностью соединения отмечают низкую степень всасывания, распределения в тканях и связывания ранеловой кислоты с белками плазмы крови. Ранеловая кислота не кумулирует в организме, отсутствуют также данные, свидетельствующие о ее метаболических превращениях в организме животных и человека. После всасывания ранеловая кислота быстро выводится с мочой в неизмененном виде.
Абсолютная биодоступность стронция после перорального приема 2 г стронция ранелата составляет около 25% (в диапазоне 19–27%). Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3–5 ч после однократного приема в дозе 2 г. Равновесная концентрация достигается через 2 нед после начала лечения. Одновременный прием стронция ранелата с пищей или солями кальция снижает биодоступность стронция приблизительно на 60–70% по сравнению с приемом препарата через 3 ч после еды.
В связи с относительно медленным всасыванием стронция необходимо избегать приема пищи и препаратов кальция как до, так и после приема стронция ранелата. Препараты витамина D для перорального применения не влияют на концентрацию стронция.
Объем распределения стронция составляет около 1 л/кг. Связывание стронция с белками плазмы крови человека низкое (25%), стронций имеет высокое сродство к костной ткани. При определении концентрации стронция в биоптатах гребня подвздошной кости пациенток, которых лечили стронция ранелатом в дозе 2 г/сут до 60 мес включительно, установлено, что величина концентрации стронция в костной ткани может достигать плато через 3 года после начала лечения. Данные о кинетике выведения стронция из костной ткани после окончания терапии отсутствуют.
Как двухвалентный катион стронций не метаболизируется в организме. Стронция ранелат не ингибирует ферменты системы цитохрома P450. Выведение стронция зависит от дозы и времени. Эффективный период полувыведения стронция составляет около 60 ч. Стронций элиминируется из организма с мочой и калом. Величина его клиренса из плазмы крови составляет около 12 мл/мин (коэффициент вариации составляет 22%), а почечного клиренса — около 7 мл/мин (коэффициент вариации — 28%).
Популяционные данные по фармакокинетике свидетельствуют об отсутствии связи между возрастом и скоростью выведения стронция в целевой группе пациенток. Данные по фармакокинетике у пациенток с нарушением функции печени отсутствуют, однако с учетом фармакокинетических свойств стронция можно не ожидать какого-либо характерного эффекта.

Показания к применению
Лечение постменопаузального остеопороза для снижения риска переломов тел позвонков и шейки бедра.

Способ применения и дозы
Для перорального применения.
Рекомендованная суточная доза составляет 2 г стронция ранелата (содержимое 1 однодозового пакета) в сутки, перед применением содержимое пакета растворяют в стакане с водой.
Бивалос следует принимать в промежутках между приемами пищи. Бивалос рекомендуется принимать перед сном, желательно не раньше чем через 2 ч после приема пищи.
Содержимое одного пакетика нужно высыпать в стакан, добавить воды и размешать гранулы в воде до образования суспензии (равномерного распределения гранул в воде). Суспензию необходимо выпить сразу же после приготовления. Срок годности готовой суспензии составляет 24 ч.
Если суспензию не удалось выпить сразу после приготовления, перед приемом ее следует размешать. Бивалос предназначен для длительного применения.

Побочные эффекты
Препарат Бивалос изучали в клинических исследованиях, в которых участвовали около 8000 пациенток. Безопасность препарата при длительном применении оценивали у женщин с остеопорозом в постменопаузальный период, получающих стронция ранелат в дозе 2 г/сут на протяжении 56 мес (n = 3352) или плацебо (n = 3317) на протяжении клинических испытаний. Средний возраст на момент включения в исследование составил 75 лет, а 23% пациенток из числа включенных в исследование были в возрасте 80–100 лет.
Общая частота побочных эффектов при лечении стронция ранелатом не отличалась от таковой при приеме плацебо, и побочные эффекты, как правило, были слабо выражены и обратимы.
Чаще всего отмечали такие побочные эффекты, как тошнота и диарея, обычно в начале лечения, после чего не отмечали достоверных отличий между сравниваемыми группами. Отмена терапии была обусловлена в основном тошнотой (1,3% и 2,2% в группе принимавших плацебо и стронция ранелат соответственно).
Ниже приведены побочные эффекты, которые можно было связать с применением стронция ранелата по частоте их развития: очень часто (>1/10); часто (>1/100, но <1>1/1000 и <1>1/10 000 и <1> Со стороны нервной системы
Часто: головная боль, нарушение сознания, памяти. Нечасто: судороги.
Со стороны ЖКТ
Часто: тошнота, диарея, жидкий стул.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто: дерматит, экзема.
Нечасто: венозная тромбоэмболия. Клинические исследования, длившиеся более 4 лет, показали, что годовая частота случаев венозной тромбоэмболии при применении стронция ранелата по сравнению с плацебо составила около 0,7% при относительном риске 1,42 (доверительный интервал 1,02; 1,98, р=0,036).
Показатели лабораторных исследований
Отмечали обратимое повышение активности (в 3 раза выше верхней границы нормы) креатинкиназы (ее скелетно-мышечной фракции) в группе лиц, которые принимали стронция ранелат (1,0%) по сравнению с плацебо (0,4%). В большинстве случаев эти показатели спонтанно нормализовались без изменения схемы лечения.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к компонентам препарата

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Прием препаратов, содержащих кальций, может снизить биодоступность стронция ранелата приблизительно на 60–70%. Поэтому между приемом препарата Бивалос и упомянутых лекарственных средств необходимо соблюдать интервал не менее 2 ч. Применение алюминия и магния гидроксида одновременно или менее чем за 2 ч до приема стронция ранелата приводит к незначительному уменьшению всасывания стронция ранелата (уменьшение AUC на 20–25%).
Применение антацидных средств через 2 ч после приема стронция ранелата практически не влияет на всасывание стронция ранелата, поэтому антацидные средства, содержащие алюминия и магния гидроксид, рекомендуется принимать по крайней мере через 2 ч после приема препарата Бивалос. Однако если не получается придерживаться приема антацидных препаратов по крайней мере через 2 ч после применения препарата Бивалос в связи с рекомендуемым применением препарата Бивалос перед сном, то допускается одновременный прием препарата Бивалос и антацидных препаратов.
Двухвалентные катионы стронция ранелата могут образовывать в ЖКТ комплексы с тетрациклином для перорального приема и антибактериальными препаратами из группы хинолонов для перорального применения и уменьшать их абсорбцию. Одновременное применение стронция ранелата не рекомендуется с указанными лечебными средствами. Во время применения тетрациклинов или хинолонов для перорального применения лечение препаратом Бивалос нужно временно прекратить.
Не отмечено какого-либо взаимодействия с препаратами витамина D для перорального приема.
Клинические исследования не выявили какого-либо взаимодействия или повышения уровня стронция в крови при применении с лекарственными средствами, обычно применяемыми в данной группе пациенток одновременно с препаратом Бивалос. К таким средствам относятся: НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту), анилиды (например, парацетамол), антагонисты H2-рецепторов и ингибиторы протонного насоса, диуретики, дигоксин и сердечные гликозиды, органические нитраты, блокаторы кальциевых каналов, блокаторы ?-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, селективные агонисты ?2-адренорецепторов, пероральные антикоагулянты, антиагреганты, статины, фибраты и производные бензодиазепина.

Передозировка
В клиническом исследовании по изучению влияния повторного введения здоровым женщинам в постменопаузальный период стронция ранелата в дозе 4 г/сут на протяжении более 25 дней была установлена хорошая переносимость препарата.
Однократное применение стронция ранелата в дозе до 11 г у добровольцев (здоровых мужчин молодого возраста) не вызывало развития каких-либо клинически значимых побочных эффектов.
После эпизодов передозировки во время проведения клинических исследований (до 4 г/сут, при максимальной продолжительности лечения 147 дней), не отмечали развития каких-либо клинически значимых побочных эффектов.
С целью уменьшения всасывания активного вещества целесообразен прием молока или антацидных средств. В случае значительной передозировки рекомендуется промывание желудка.

Особенности применения
Пациенткам, которые получают лечение стронция ранелатом, рекомендуется принимать витамин D и препараты кальция в случае, если поступления их с пищей недостаточно.
Прием пищи, в том числе молока и молочных продуктов, а также лекарственных препаратов, содержащих кальций, может снизить всасывание и биодоступность стронция ранелата приблизительно на 60–70%. Поэтому интервал между приемом препарата Бивалос и этих веществ должен составлять не менее 2 ч. Учитывая медленное всасывание стронция ранелата, препарат Бивалос рекомендуется принимать перед сном, желательно не раньше чем через 2 ч после еды.
Эффективность и безопасность стронция ранелата были установлены у женщин разных возрастных категорий (вплоть до возраста 100 лет на момент включения в исследование) в постменопаузальный период с наличием остеопороза. Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от возраста.
Больные с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина —30–70 мл/мин) не нуждаются в коррекции дозы препарата. Стронция ранелат не рекомендуется назначать пациенткам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина меньше 30 мл/мин) в связи с отсутствием данных.
У пациенток с хронической почечной недостаточностью рекомендуется периодически проводить оценку функции почек. Вопрос о продолжении терапии у пациентов препаратом Бивалос с тяжелой почечной недостаточностью решается индивидуально.
Стронция ранелат не метаболизируется, поэтому пациентки с нарушением функции печени не нуждаются в коррекции дозы.
Не установлена эффективность и безопасность применения стронция ранелата у детей и подростков, поэтому не рекомендуется его применение в данных возрастных группах.
Клинические исследования показали, что терапия стронция ранелатом ассоциировалась с повышением годовой частоты случаев венозной тромбоэмболии, в том числе тромбоэмболии легочной артерии. Причина этого не установлена. Бивалос необходимо применять с осторожностью у пациенток с повышенным риском развития венозной тромбоэмболии, в том числе у пациенток с данной патологией в анамнезе. При лечении пациенток группы риска особое внимание необходимо уделять выявлению возможных признаков и симптомов венозной тромбоэмболии и проводить соответствующую профилактику.
Стронций может влиять на результаты определения концентрации кальция в крови и моче колориметрическим методом. Поэтому для точной оценки концентрации кальция в крови и моче в клинической практике рекомендуется использовать метод атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно связанной плазмой или метод атомной абсорбционной спектрометрии.
Бивалос содержит аспартам, который является источником фенилаланина, противопоказанного пациенткам с фенилкетонурией.
Препарат Бивалос предназначен только для назначения женщинам в постменопаузальный период. Отсутствуют клинические данные о применении стронция ранелата в период беременности. Экспериментальные исследования показали, что в высокой дозе он может служить причиной обратимых изменений костной ткани у потомства крыс и кроликов, которым давали препарат в период беременности. При наступлении беременности Бивалос необходимо отменить. Стронций экскретируется с грудным молоком, поэтому не рекомендуется назначать стронция ранелат в период кормления грудью.
Стронция ранелат не влияет на способность к управлению автотранспортными средствами и работе с механизмами. В случае появления признаков побочного действия необходимо соблюдать осторожность.

Условия и сроки хранения
В обычных условиях.

Упаковка
2 г пакетик, № 7, № 14, № 28, № 56

Производитель и его адрес
Servie,Франция