Метотрексат Орион табл.10мг №30

***
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
МЕТОТРЕКСАТ ОРІОН

Торговое название
МЕТОТРЕКСАТ ОРІОН

Международное название
Міжнародна непатентована назва:
Methotrexate

Латинское название
METHOTREXATE ORION

Общая характеристика
Склад:
діюча речовина:
метотрексат, еквівалент метотрексату безводному; 1 таблетка містить 2,5 мг або 10 мг метотрексату; допоміжні речовини:
крохмаль кукурудзяний, лактози моногідрат, крохмаль прежелатинізований, полісорбат 80, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат.

Форма выпуска
Форма випуску:
Таблетки по 2,5 мг № 30, № 100, по 10 мг № 30, № 100.

Фармгруппа
Фармакотерапевтична група.
Імуносупресанти.
Код ATC L04AХ03.

Фармакологические свойства
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Метотрексат (4-аміно-10-метилфолієва кислота) – це антагоніст фолієвої кислоти, що інгібує відновлення фолієвої кислоти та ріст клітин тканини. Метотрексат конкурентно пригнічує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи відновленню дигідрофолату до тетрагідрофолату, який необхідний для синтезу ДНК та реплікації клітин. У результаті поліглютамації метотрексату, спричиненої ензимом фолілполіглютамілатом, тривалість цитотоксичного ефекту діючої речовини в клітинах збільшується. Метотрексат є фазоспецифічною речовиною, основна дія якої спрямована на S-фазу мітозу клітин. Як правило, найбільш ефективно він діє на активно проліферуючі тканини, такі як злоякісні клітини, кістковий мозок, клітини плода, епітелій шкіри, слизову оболонку ротової порожнини та кишечнику, а також клітини сечового міхура. Оскільки проліферація злоякісних клітин є вищою, ніж у більшості нормальних клітин, метотрексат може сповільнювати проліферацію злоякісних клітин, не спричинюючи при цьому необоротних уражень нормальної тканини.

Фармакокинетика
Фармакокінетика.
Ефект перорально прийнятого метотрексату залежить від величини дози. Пікові концентрації в сироватці досягаються в межах 1–2 годин. Зазвичай доза метотрексату 30 мг/м2 або менше абсорбується швидко та повністю. Абсорбція доз, що перевищують 80 мг/м2, не повна.. Приблизно половина абсорбованого метотрексату оборотно зв’язується з білками сироватки, проте легко розподіляється у тканини. Виведення відбувається за трифазною схемою. У першій фазі метотрексат розподіляється в організмі, у другій – відбувається ниркова екскреція, і у третій він потрапляє в ентерогепатичний кровообіг. Екскретується переважно нирками.
Приблизно 41 % дози виводиться в незміненому вигляді з сечею в межах перших 6 годин, 90 % – за 24 години. При порушенні ниркової функції концентрація метотрексату в сироватці та тканинах може швидко збільшитися.

Показания к применению
Показання.
Ревматоїдний артрит тяжкого ступеня в активній формі у дорослих.
Поліартрит тяжкого ступеня, активний ювенільний ідіопатичний артрит при недостатній ефективності нестероїдних протизапальних лікарських засобів.
Псоріаз вульгарний генералізований тяжкого ступеня, особливо бляшкового типу, та псоріатичний артрит у дорослих пацієнтів.
Гострий лімфобластний і мієлобластний лейкоз, пізні стадії хронічного мієлолейкозу, лімфосаркома; у складі комбінованої хіміотерапії у хворих на рак молочної залози, легенів, яєчників.
Остеогенна саркома, пухлина Юінга, саркома м'яких тканин, хоріокарцинома матки.

Способ применения и дозы
Спосіб застосування та дози.
Ревматоїдний артрит Звичайна доза становить 7,5–15 мг 1 раз на тиждень. Рекомендовану тижневу дозу також можна розділити на три застосування з інтервалом через добу. За потреби загальну тижневу дозу можна підвищити до 25 мг. Згодом дозу знижують, наскільки це можливо, відповідно до терапевтичної ефективності, яка у більшості випадків спостерігається через 6 тижнів.
Ювенільний ідіопатичний артрит
Для дітей молодше 16 років доза становить 0,3–1,0 мг/кг маси тіла або 10–30 мг/м2 один раз на тиждень. Рекомендована доза становить 10–15 мг/м2/тиждень. Якщо ефективність недостатня, загальну тижневу дозу можна збільшити до 20–30 мг/м2/тиждень.
Псоріаз
Перед початком фактичної терапії рекомендується застосовувати пацієнту тестову дозу 2,5–5,0 мг, щоб уникнути неочікуваних токсичних ефектів. Якщо через тиждень лабораторні показники будуть у нормі, можна розпочинати лікування. Звичайна доза становить 7,5–15 мг 1 раз на тиждень. Рекомендовану тижневу дозу також можна розділити на три застосування з інтервалом через добу. За потреби загальну тижневу дозу можна підвищити до 25 мг. Згодом дозу знижують, наскільки це можливо, відповідно до терапевтичної ефективності, яка у більшості випадків спостерігається через 4–8 тижнів.
Пероральний прийом при онкологічних захворюваннях
У підвищених дозах (у комбінації з кальцію фолінатом) застосовують також при остеогенній саркомі, пухлині Юінга, саркомі м'яких тканин, хоріокарциномі матки.
Одноразові дози, що не перевищують 30 мг/м2, приймають впродовж не більш ніж п’яти послідовних днів. Потім рекомендується зробити перерву щонайменше два тижні для відновлення кісткового мозку.
Слід враховувати необхідність зниження дози для пацієнтів літнього віку через знижену функцію печінки та нирок, а також через зменшення резервів фолатів.

Побочные эффекты
Побічні реакції.
Зазвичай частота і тяжкість побічних реакцій залежить від величини дози, частоти і способу застосування та тривалості лікування.
При виникненні побічних реакцій слід знизити дозу або припинити терапію та вдатися до необхідних терапевтичних заходів, наприклад, застосування кальцію фолінату.
Найбільш поширеними побічними реакціями, спричиненими метотрексатом, є супресія кісткового мозку, яка проявляється як лейкопенія, та ушкодження слизової оболонки: виразковий стоматит, нудота та інші шлунково-кишкові розлади. Ці побічні реакції зазвичай є оборотними та зникають приблизно через два тижні після зниження одноразової дози метотрексату або збільшення інтервалу між прийомами та/або застосуванням фолінату кальцію. До інших побічних реакцій, що часто виникають, відносяться, наприклад, нездужання, стомлюваність, напади холоду та жару, запаморочення та зниження імунітету.
Метотрексат спричинює побічні реакції найчастіше при високих та часто повторюваних дозах, наприклад, при лікуванні онкологічних захворювань. Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні метотрексату, наводяться нижче відповідно до систем органів.
Виразковий стоматит та діарея потребують припинення терапії метотрексатом через можливість розвитку виразкового ентериту та перфорації кишечнику, що може призвести до летального кінця. Також повідомлялося про такі побічні реакції, проте їх частота не відома: панцитопенія, сепсис, що призводив до смерті, викидень, підвищений ризик токсичних реакцій (некроз м’яких тканин, остеонекроз) під час радіотерапії, еозинофілія, альвеоліт.
Стан псоріатичних уражень може погіршитися через одночасний вплив метотрексату та ультрафіолетового випромінювання.

Противопоказания
Протипоказання.
Захворювання печінки та нирок.
Імунодефіцитні стани, асцит, випіт у плевральну порожнину, стоматит, пептична виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, геморагічний синдром.
Період вагітності та годування груддю.
Патологічні зміни крові, зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія.
Інфекційні захворювання, СНІД.
Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Після абсорбції метотрексат частково зв’язується з альбуміном сироватки. Певні лікарські засоби (наприклад, саліцилати, сульфонаміди, фенітоїн, деякі антибіотики, такі як пеніциліни, тетрацикліни, хлорамфенікол, ципрофлоксацин та цефалотин) зменшують це зв’язування. В таких випадках при сумісному застосуванні може підвищитися токсичність метотрексату. Оскільки пробенецид та слабкі органічні кислоти, наприклад, петльові діуретики, а також піразоли знижують канальцеву секрецію, потрібно бути обережним при застосуванні цих лікарських засобів разом із метотрексатом.
Необхідно уникати застосування у комбінації з метотрексатом інших потенційно нефро- та гепатотоксичних засобів (включаючи алкоголь). Слід бути особливо уважними при спостереженні пацієнтів, які лікуються метотрексатом в комбінації з азатіоприном або ретиноїдами.
НППЗ слід застосовувати до або одночасно з високою дозою метотрексату. Існують повідомлення, що комбіноване застосування деяких НППЗ та високих доз метотрексату підвищують концентрацію метотрексату в сироватці та шлунково-кишкову і гематологічну токсичність. При застосуванні менших доз метотрексату ці лікарські засоби, як було виявлено в дослідженнях на тваринах, знижують канальцеву секрецію препарату та підвищують його токсичність. Проте пацієнти, які страждають на ревматоїдний артрит, зазвичай добре переносили додаткову терапію НППЗ. Дози метотрексату, які застосовуються для лікування ревматоїдного артриту (7,5–15 мг/тиждень), ненабагато нижчі тих, що застосовуються для лікування псоріазу. Вищі дози можуть спричинити неочікувану токсичність.
Вітамінні препарати, що містять фолієву кислоту або її похідні, можуть змінити реакцію на метотрексат.
Існують повідомлення, що триметоприм/сульфаметоксазол у поодиноких випадках підвищував супресію кісткового мозку через підвищений антифолатний ефект.
Повідомлялося про супресію кісткового мозку та знижені концентрації фолатів при супутньому застосуванні тріамтерену та метотрексату.
Є повідомлення, що супутнє застосування метотрексату та омепразолу подовжує виведення метотрексату нирками.

Передозировка
Передозування.
Фолінат кальцію ефективно нейтралізує пряму гематопоетичну токсичну дію метотрексату. Парентеральну терапію фолінатом кальцію слід розпочинати не пізніше ніж через годину після застосування метотрексату. Доза фолінату кальцію має бути щонайменше такою ж, як і доза метотрексату, прийнята пацієнтом.
При значному передозуванні необхідна гідратація та алкалізація сечі, для попередження осадження метотрексату та/або його метаболітів в ниркових канальцях. Як було виявлено, гемодіаліз або перитонеальний діаліз перешкоджає виведенню метотрексату. І навпаки, ефективного кліренсу метотрексату було досягнуто за допомогою періодичного гемодіалізу з діалізатором з високою інтенсивністю потоку.
Для визначення ефективної дози фолінату кальцію та тривалості терапії необхідний контроль за концентраціями метотрексату в сироватці .

Особенности применения
Особливості застосування.
Перед початком терапії метотрексатом лікар має повідомити пацієнту про можливі тяжкі, навіть летальні токсичні реакції, що асоціюються з терапією метотрексатом. Під час терапії слід ретельно стежити за станом пацієнтів, які лікуються метотрексатом.
При виникненні побічних реакцій слід знизити дозу лікарського засобу або припинити лікування. Крім того, слід розглянути необхідність застосування кальцію фолінату та/або періодичного гемодіалізу з діалізатором з високою інтенсивністю потоку.
Пацієнтам слід розповісти про симптоми інтоксикації та порадити їм негайно звертатися до лікаря при їх появі. Пацієнтам також слід наголосити на важливості регулярних контрольних обстежень та лабораторних аналізів.
Пацієнта слід чітко поінформувати про те, що при лікуванні псоріазу та ревматоїдного артриту препарат потрібно застосовувати один раз на тиждень, а неправильне щоденне застосування може призвести до тяжких токсичних реакцій.
На початку лікування слід провести такі обстеження: розгорнутий аналіз крові, дослідження функції печінки та нирок, рентгенологічне обстеження органів грудної клітки. При лікуванні ревматоїдного артриту та псоріазу рекомендується проводити такі контрольні тести: гематологічні обстеження один раз на місяць, перевірка функції печінки та нирок з інтервалом 1–3 місяці. При значному зниженні кількості лейкоцитів або тромбоцитів лікування слід припинити.
При лікуванні онкологічного захворювання контрольні обстеження слід проводити частіше. За наявності ризику значного підвищення концентрації метотрексату в плазмі, наприклад, через високу дозу або зневоднення, гематологічні обстеження і перевірку функції печінки та нирок, за необхідності, слід проводити частіше. Під час терапії високими дозами метотрексату варто також перевіряти лужність сечі.
Будь-які інфекції необхідно вилікувати перед початком терапії метотрексатом.
Пацієнтів із задишкою, сухим кашлем, слабкістю та гарячкою, слід ретельно обстежити, щоб виключити побічні реакції через пульмотоксичність метотрексату. Легеневі симптоми (особливо сухий кашель) або неспецифічний пневмоніт під час лікування метотрексатом можуть вказувати на потенційні тяжкі порушення і вимагати припинення терапії та ретельного обстеження.
Виведення метотрексату знижене у пацієнтів з недостатністю ниркової функції, асцитом або плевральним випотом. Ці пацієнти потребують особливо ретельного моніторингу, їм може знадобитися зниження дози метотрексату або припинення терапії метотрексатом.
При довготривалому лікуванні пацієнтів з ревматоїдним артритом або псоріазом слід звертати увагу на підвищенний ризик ушкодження печінки. Метотрексат спричиняє гепатотоксичність, включаючи фіброз та цироз печінки, але зазвичай тільки після довготривалого застосування. Часто підвищуються рівні печінкових ферментів. Це явище зазвичай є тимчасовим та асимптоматичним і не обов’язково свідчить про розвиток захворювання печінки. До факторів ризику тяжкого ураження печінки відносяться, наприклад, захворювання печінки в анамнезі, вживання алкоголю. Біопсія печінки є єдиним надійним методом, що дозволить виключити ураження печінки.
Ризик гепатотоксичності підвищений у хворих, які застосовують інсулін.
Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінити реакцію на вакцинацію та результати імунологічних тестів. Особливу увагу слід приділяти у випадках неактивних хронічних інфекцій (наприклад, оперізувальний лишай, туберкульоз, гепатит В або С) через можливість їх потенційної активації.
Під час терапії слід уникати вакцинації живими вакцинами.
У пацієнтів з пухлинами, що швидко ростуть, терапія метотрексатом може спровокувати синдром «розпаду пухлини».
У пацієнтів, які застосовують нижчі дози метотрексату, можуть виникнути злоякісні лімфоми. В таких випадках лікування слід припинити. Якщо лімфома не зникає, слід розпочати цитостатичну терапію.
Супутнє застосування метотрексату та радіотерапії може підвищити ризик некрозу м’яких тканин та кісток.
Терапія високими дозами метотрексату повинна супроводжуватися застосуванням фолінату кальцію. Під час застосування фолінату кальцію, гідратації та алкалізації сечі, у пацієнта необхідно постійно контролювати потенційні токсичні ефекти та виведення метотрексату.
Терапію фолінатом кальцію слід припинити, коли концентрація метотрексату в сироватці нижче 5 x 10-8 M. При підвищенні концентрації креатиніну в сироватці дозу фолінату кальцію слід збільшити.
При лікуванні метотрексатом ревматоїдного артриту можна продовжувати лікування ацетилсаліциловою кислотою та нестероїдними протизапальними засобами (НППЗ), а також невеликими дозами стероїдів. Проте слід враховувати, що супутнє застосування НППЗ та метотрексату може становити підвищений ризик розвитку токсичності. Для пацієнтів із терапевтичною реакцію на лікування метотрексатом, дозу стероїдів можна поступово знижувати. Взаємодія між метотрексатом та іншими протиревматичними засобами, такими як золото, пеніциламін, гідроксихлорохін, сульфасалазин або іншими цитотоксичними засобами, вивчена не повністю, а їх сумісне застосування може становити підвищений ризик частоти побічних реакцій. Застосування інших засобів та фізіотерапії можна продовжувати, як і раніше.
Метотрексат може викликати побічні реакції з боку сечовивідного тракту, такі як цистит та гематурія. Чоловіки, які приймають метотрексат, мають застосовувати контрацептивні засоби, оскільки було виявлено, що метотрексат збільшує кількість дефектних сперматозоїдів. Слід уникати запліднення впродовж щонайменш трьох місяців після лікування.
Таблетки Метотрексат Оріон містять лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, лактазною недостатністю Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей лікарський засіб. Оскільки чутливість до лактози варіює у пацієнтів з непереносимістю лактози, остання у таких хворих може спричинити шлунково-кишкові розлади.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Під час лікування метотрексатом можуть виникнути симптоми з боку центральної нервової системи, такі як стомлюваність та запаморочення, що може впливати на здатніть керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Оскільки було виявлено, що метотрексат є ембріотоксичним, абортогенним і тератогенним, його не слід застосовувати під час вагітності. Пацієнтам, які лікуються метотрексатом, слід порадити застосовувати надійну контрацепцію під час терапії та впродовж приблизно трьох місяців після її завершення.
Жінкам, які приймають метотрексат, не слід годувати груддю протягом лікування. Хоча метотрексат виділяється в грудне молоко, при застосуванні терапевтичних доз ризик для дитини малоймовірний, проте при терапії високими дозами метотрексату можливі побічні реакції.

Условия и сроки хранения
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при кімнатній температурі (15–25 °C) в недоступному для дітей місці.

Производитель и его адрес
Виробник, країна:
"Orion Corporation"; "Orion Corporation, Orion Pharma", Фінляндія