Тиментин пор.д/п.ин.р-ра фл.3г/0,2г №4

Торговое название
ТИМЕНТИН (TIMENTIN)

Латинское название
TIMENTIN

Общая характеристика
Тикарциллин 3г Кислота клавулановая 200 мг Препарат содержит тикарциллин в форме натриевой соли и клавулановую кислоту в форме калия клавуланата.

Форма выпуска
пор. лиофил. д/п р-ра д/ин. 3,2 г фл., № 4

Фармгруппа
полусинтетический антибиотик из группы пенициллинов

Фармакологические свойства
тикарциллин — полусинтетический антибиотик из группы пенициллинов с широким спектром антибактериальной активности в отношении многих грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов. Тикарциллин разрушается под действием b-лактамаз, поэтому спектр активности тикарциллина не включает микроорганизмы, продуцирующие этот фермент. Клавулановая кислота имеет b-лактамную структуру, подобную структуре пенициллинов, и способна инактивировать b-лактамазы. В частности, клавулановая кислота активна в отношении важных с клинической точки зрения плазмидных b-лактамаз, которые часто ответственны за развитие перекрестной резистентности бактерий к антибиотикам. Наличие клавулановой кислоты в составе препарата предотвращает распад тикарциллина под действием b-лактамаз и расширяет спектр его антибактериального действия за счет ряда микроорганизмов, резистентных к изолированному применению тикарциллина.
Тиментин оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра микроорганизмов, включая:
грамотрицательные :
виды Acinetobacter spp. (продуцирующие и не продуцирующие b-лактамазы); Branhamella catarrhalis (продуцирующие и не продуцирующие b-лактамазы); Citrobacter spp., в том числе С. freundii, С. diversus, C. amalonaticus (продуцирующие и не продуцирующие b-лактамазы);
Enterobacter spp. (хотя большинство штаммов Enterobacter in vitro обладают устойчивостью); Escherichia coli (продуцирующие и не продуцирующие b лактамазы); Hemophilus influenzae (продуцирующие и не продуцирующие b-лактамазы); Klebsiella spp, включая K. pneumoniae (продуцирующие и не продуцирующие b-лактамазы);
Morganella morganii (ранее Proteus morganii) (продуцирующие и не продуцирующие b лактамазы);
Neisseria gonorrhoeae (продуцирующие и не продуцирующие b лактамазы); Neisseria meningitidis* (продуцирующие и не продуцирующие b лактамазы); Proteus mirabilis (продуцирующие и не продуцирующие b-лактамазы); Proteus vulgaris (продуцирующие и не продуцирующие b-лактамазы); Providencia rettgery (ранее Proteus rettgeri) (продуцирующие и не продуцирующие b лактамазы); Providencia stuartii (продуцирующие и не продуцирующие b-лактамазы); Pseudomonas aeruginosa (продуцирующие и не продуцирующие b-лактамазы); Pseudomonas spp., включая Р. maltophilia (продуцирующие и не продуцирующие b-лактамазы); Salmonella spp. (продуцирующие и не продуцирующие b-лактамазы); Serratia spp., включая S. marcescens (продуцирующие и не продуцирующие b лактамазы);
грамположительные — Staphylococcus aureus (продуцирующие и не продуцирующие b лактамазы); Staphylococcus epidemidis (коагулазонегативные Staphylococci, продуцирующие и не продуцирующие b-лактамазы); Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus agalactiae* (группа В); Streptococcus bovis*; Streptococcus faecalis* (Enterococcus); Streptococcus pneumoniae * (Dipplococcus Pneumoniae); Streptococcus pyogenes* (группа А, b гемолитический); Viridans, группа Streptococci; анаэробы: виды бактероидов, включая группу В. Fragilis (В. Fragilis, В. Vulgatus) (продуцирующие и не продуцирующие b-лактамазы), Non-B. Fragilis (b-Melaninogenicus) (продуцирующие и не продуцирующие b-лактамазы), Thetaiotaomicron, В. ovatus, В. distasonis (продуцирующие и не продуцирующие b-лактамазы); Clostridium spp., в том числе C. perfringeris, С. difficile, C. sporogenes, C. ramosum, C. bifermentans*, Eubacterium spp., Fusobacterium spp., в том числе F. nucleatum, F. necrophorum*, Peptococcus*, Peptostreptococcus spp., Veillonella spp.
Примечание: * штаммы, которые не продуцируют b-лактамазы, и, соответственно, чувствительны к тикарциллину. Некоторые штаммы, которые продуцируют b-лактамазу, также чувствительны к тикарциллину.
В исследованиях in vitro установлен синергизм между Тиментином, гентамицином, тобрамицином или амикацином в отношении полирезистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa.

Фармакокинетика
Концентрация Тиментина в сыворотке взрослых после 30- минутной инфузии

ДОЗА	0	15 мин	30мин	1ч.	1,5ч.	3,5ч.	5,5ч.
- Сывороточные уровни тикарцилина (мкг/мл)
3,1г.	324	223	176	131	90	27	6
-	293-388	184-293	135-235	102-195	65-119	19-37	5-7
3,2г.	336	214	186	122	78	29	10
-	301-386	180-258	160-218	108-136	33-113	19-4	5-15
- Сывороточные уровни клавулановой кислоты(мкг/мл)
3,1г.	8,0	4,6	2,6	1,8	1,2	0,3	0
-	5,3-10,3	3,0-7,6-	1,8-3,4	1,6-2,2	0,8-1,6	0,2-0,3	-
3,2г.	11,7-21,0	6,4-10,0	3,5-6,3	1,9-4,0	1,3-3,4	0,2-0,8	-

Средняя площадь под кривыми концентрация-время тикарцилина составляла 485 мкг/мл ч. для Тиментина в дозе 3.2 г. Соответствующие площади под кривыыми концентрация-время для клавулановой кислоты составляют 15.6 мкг/мл.
Средний период полувыведения тикарцилина и клавулановой кислоты после введения 3,2 г тиментина у здоровых волонтеров составлял 64 минуты.
После введения разовой дозы Тиментина здоровым волонтерам с нормальной функцией почек приблизительно 60-70 % тикарцилина и приблизительно 35-45 % клавулановой кислоты экскретируется в неизменном состоянии с мочой на протяжении первых часов. Через две часа после внутривенной инъекции 3,2 г Тиментина концентрация тикарцилина в моче обычно превышает 1 500 мкг/мл. После введения Тиментина в дозе 3,2 г соответствующая концентрация клавулановой кислоты в моче обычно превышает 70 мкг/мл. Через 4-6 часов после инъекции препарата в этой дозе концентрация в моче тикарцилина и клавулановой кислоты обычно уменьшается соответственно до 190 мкг/мл и 2 мкг/мл.
При одновременном введении с пробенецидом сывороточные концентрации тикарцилина немного выше и сохраняются дольше; однако пробенецид не влияет на уровень в сыворотке клавулановой кислоты.
При парентеральном введении тикарцилин оказывается в тканях и интерстициальной жидкости.
Связывание с белками: ни один из компонентов Тиментина с белками крепко не связывается; связывается приблизительно 50 % тикарцилина и приблизительно 25 % клавулановой кислоты. Доказано, что тикарцилин попадается в желчь, плевральную жидкость и спинномозговую жидкость при воспалении оболочек мозга. Результаты экспериментальных исследований, выполненных на животных с введением клавулановой кислоты, позволили предположить, что клавулановая кислота, равно как тикарцилин, хорошо распределяется в тканях организма. Дозы Тиментина следует определять индивидуально лишь больным с тяжелой почечной недостаточностью. Тикарцилин может быть выведен из организма больного диализом: фактическое количество зависит от продолжительности и типа диализа

Показания к применению
инфекции, вызванные штаммами микроорганизмов, чувствительными к препарату:

инфекции дыхательных путей, вызванные продуцирующими b-лактамазы штаммами Staphylococcus aureus, Hemophilus influenzae* и Klebsiella spp.*;

инфекции органов брюшной полости, вызванные продуцирующими b-лактамазы штаммами Escherichia coli, Klebsiella pneunoniae и группой Bacteroides fragilis*;

инфекции костей и суставов, вызванные продуцирующими b-лактамазы штаммами Staphylococcus aureus;

инфекции мочевых путей (осложненные и неосложненные), вызванные продуцирующими b-лактамазы штаммами Е. coli, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa*, Serratia marcescens и Staphylococcus aureus*;

гинекологические инфекции, в том числе эндометрит, вызванный продуцирующими b-лактамазы штаммами В. melaninogenicus*, Enterobacter spp. (в том числе Е. cloacae*), Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae*, Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis;

инфекции кожи и мягких тканей, вызванные продуцирующими b-лактамазы штаммами Staphylococcus aureus, Klebsiella spp.* и Е. coli*, септицемия, включая бактериемию, вызванную продуцирующими b-лактамазы штаммами Klebsiella*, Escherichia coli*, Staphylococcus aureus* и Pseudomonas aeruginosa* (и другими видами Pseudomonas).
Примечание: *эффективность в отношении этих микроорганизмов изучена менее чем при 10 инфекциях.

Способ применения и дозы
режим дозирования зависит от возраста, массы тела и функции почек у пациентов, а также от степени тяжести инфекции и чувствительности патогенного микроорганизма.
Дозы приведены в пересчете на тикарциллин.
Взрослые и дети с массой тела более 40 кг
Обычная суточная доза — 3–5 г каждые 6–8 ч.
Максимальная рекомендуемая кратность введения — по 3 г каждые 4 ч или 5 г каждые 6 ч.
Почечная недостаточность
После введения начальной ударной дозы в 3 г следующие дозы препарата рассчитывают в зависимости от клиренса креатинина и типа диализа:

Клиренс креатинина	Режим дозирования
> 60 мл/мин	3 г каждые 4 ч или 5 г каждые 6 ч
30–60 мл/мин	2 г каждые 4 ч или 3 г каждые 6 ч
10–30 мл/мин	2 г каждые 8 ч или 3 г каждые 12 ч
<10 мл>	1 г каждые 4 ч в/м или 2 г каждые 12 ч, или 3 г каждые 24 ч
<10 мл>	1 г каждые 12 ч в/м или 2 г каждые 24 ч
Пациент на перитонеальном диализе	Как при клиренсе креатинина <10 мл>
Пациент на гемодиализе	Как при клиренсе креатинина <10 мл>

Печеночная недостаточность
Для рекомендаций относительно режима дозирования опыт недостаточен.
Дети с массой тела до 40 кг
Обычная суточная доза — 75 мг/кг каждые 8 ч.
Максимальная рекомендуемая кратность введения — 75 мг/кг каждые 6 ч.
Недоношенные дети
С массой тела меньше 2 кг — 75 мг/кг каждые 12 ч;
с массой тела больше 2 кг — 75 мг/кг каждые 8 ч.
Почечная недостаточность у детей
Дозы устанавливают индивидуально, как и для взрослых. После введения начальной ударной дозы 75 мг/кг следующие дозы препарата должны быть рассчитаны на основании приведенных ниже рекомендаций, с учетом клиренса креатинина и типа диализа.

Клиренс креатинина	Режим дозирования
> 30мл/мин	75 мг/кг каждые 8 ч
10–30 мл/мин	37,5 мг/кг каждые 8 ч
<10мл/мин	37,5 мг/кг каждые 12 ч

Недоношенные дети Специальных рекомендаций нет.
Больные пожилого возраста Режим дозирования тот же, что и для взрослых.
Способ применения
Тиментин выпускается в форме сухого порошка в стерильных флаконах для растворения. Тиментин в дозах 1,6 г и 3,2 г вводится путем медленной в/в инъекции на протяжении 3–4 мин непосредственно в вену или в капельницу, или путем инфузии на протяжении 20–30 мин. Тиментин следует вводить с интервалом не менее 4 ч. Лечение следует продолжать еще на протяжении 48–72 ч после получения удовлетворительного клинического эффекта.
Для полного растворения содержимого флакона хорошо встряхнуть флакон после добавления растворителя. При введении препарата путем инфузии в этот период следует временно прекратить введение любых других инфузионных р-ров.
В/в инъекция (флаконы 3,2 г)
При использовании в качестве растворителя 13 мл воды для инъекций примерная концентрация тикарциллина составляет 200 мг/мл, кислоты клавулановой — 6,7 мг/мл.
При использовании в качестве растворителя 13 мл р-ра натрия хлорида для инъекций примерная концентрация тикарциллина составляет 200 мг/мл, а кислоты клавулановой — 13,4 мг/мл.
В/в инфузия (флаконы 3,2 г)
Препарат разводят до необходимой концентрации (10–100 мг/мл) и вводят в течение 30 мин. После растворения перед введением р-р Тиментина визуально оценивают на предмет наличия механических включений. В случае выявления посторонних включений р-р не используют. В зависимости от концентрации, продолжительности и температуры хранения цвет готового р-ра изменяется от светло-желтого до темно-желтого.
Основной концентрированный р-р (200 мг/мл) стабилен на протяжении 6 ч в случае хранения при комнатной температуре (21–24 °С) и на протяжении 72 ч при хранении в холодильнике (4 °С).
Если основной концентрированный р-р (200 мг/мл) хранится на протяжении 6 ч при комнатной температуре (21–24 °С) или на протяжении 72 ч в холодильнике (4 °С), а потом разводится до концентрации 10–100 мг/мл любым указанным ниже растворителем, то эти р-ры будут сохранять стабильность в течение следующих периодов:

Р-р для в/в введения (концентрация тикарциллина 10–100 мг/мл)	При комнатной температуре (21–24 °С)	В холодильнике (4 °С)
Декстроза для инъекций, 5% р-р	24ч.	3дня
Р-р натрия хлорида для инъекций	24ч.	7дней
Р-р Рингера для инъекций	24ч.	7дней

Если основной концентрированный р-р (200 мг/мл) хранится на протяжении 6 ч при комнатной температуре и затем разводится до концентрации 10–100 мг/мл р-ром натрия хлорида для инъекций или р-ром Рингера, то эти р-ры можно хранить замороженными (-18 °С) до 30 суток. Р-ры, приготовленные на 5% р-ре декстрозы для инъекций можно хранить замороженными (-18 °С) до 7 суток. После оттаивания все р-ры необходимо использовать на протяжении 8 ч или утилизировать. После оттаивания р-ры нельзя замораживать повторно.

Побочные эффекты
Реакции гиперчувствительности
Возможные реакции гиперчувствительности включают кожную сыпь, зуд, крапивницу, анафилактические реакции. Очень редко — полиморфная эритема, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны ЖКТ
Возможны тошнота, рвота, диарея, очень редко — псевдомембранозный колит.
Со стороны гепатобилиарной системы
Умеренно выраженное повышение активности АлАТ и/или АсАТ, очень редко — холестатическая желтуха (указанные осложнения также отмечены и для других пенициллинов и цефалоспоринов).
Со стороны почек
Есть единичные сообщения о развитии гипокалиемии.
Со стороны ЦНС
Очень редко — судороги, главным образом у пациентов с почечной недостаточностью или у пациентов, которые получают препарат в высоких дозах.
Со стороны системы крови
Есть единичные сообщения о развитии тромбоцитопении, лейкопении, эозинофилии и снижении уровня гемогобина, удлинении протромбинового времени и времени кровотечения; возможны геморрагии.
Местные эффекты
Боль, ощущение жжения, отек и уплотнение в месте инъекции,а также тромбофлебит при в/в введении.

Противопоказания
гиперчувствительность к b-лактамным антибиотикам (например, пенициллинам, цефалоспоринам).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
не рекомендуется назначать одновременно с пробенецидом, поскольку последний уменьшает канальцевую секрецию тикарциллина. Одновременное применение пробенецида замедляет почечную экскрецию тикарциллина, но не замедляет почечную экскрецию клавулановой кислоты.

Передозировка
проявлениями передозировки могут быть такие побочные эффекты со стороны ЖКТ, как тошнота, рвота и диарея, а также нарушения водно-электролитного баланса, требующие симптоматического лечения. Как и при передозировке другими пенициллинами, передозировка Тиментином может приводить к увеличению нервно-мышечной проводимости и вызвать развитие судорожных припадков. Тикарциллин и клавулановая кислота удаляются при гемодиализе.

Особенности применения
до начала терапии Тиментином следует убедиться в отсутствии в анамнезе реакций гиперчувствительности к b-лактамам (пенициллинам и цефалоспоринам). Имеются сообщения о развитии тяжелых, иногда фатальных реакций гиперчувствительности (анафилаксии) у больных, которым назначали b-лактамные антибиотики. Анафилактические реакции чаще возникают при парентеральном введении. Эти реакции более вероятны у больных с гиперчувствительностью к b лактамным антибиотикам в анамнезе. В случае появления аллергической реакции препарат следует отменитьи назначить соответствующую терапию. Лечение серьезных анафилактических реакций требует неотложных мероприятий, включая введение эпинефрина. Также могут быть необходимы оксигенотерапия, в/в введение ГКС, мероприятия по поддержанию дыхания, включая интубацию и ИВЛ. Хотя Тиментин, как и другие антибиотики группы пенициллинов, имеет низкую токсичность, желательно во время продолжительной терапии препаратом периодически контролировать функциональное состояние внутренних органов, влючая почки, печень и органы кроветворения. У некоторых больных, получающих b-лактамные антибиотики, возможно появление кровотечений. Такие реакции могут быть связаны с изменениями коагулограммы, в частности, таких показателей, как время свертывания, агрегация тромбоцитов и протромбиновое время, и наиболее часто возникают у больных с почечной недостаточностью. В случае появления кровотечений лечение Тиментином прекращают и назначают соответствующую терапию. Тиментин очень редко вызывает развитие гипокалиемии, тем не менее следует помнить о возможности такой реакции у больных с нарушенным водно-электролитным балансом. У пациентов, которые на протяжении продолжительного времени получают Тиментин, рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови. Тиментин в дозе 3,2 г содержит 16 ммоль натрия. Это количество необходимо учитывать при определении суточного количества натрия для пациентов, которые находятся на диете с его ограниченным употреблением. Продолжительное применение препарата иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов. Доза препарата для больных с нарушением функции почек устанавливается с учетом степени выраженности почечной недостаточности. Несмотря на то, что Тиментин показан для лечения лишь вышеупомянутых заболеваний, инфекции, вызванные чувствительными к тикарциллину микроорганизмами также можно лечить Тиментином, поскольку в его состав входит тикарциллин. Таким образом, смешанные инфекции, вызванные чувствительными к тикарциллину микроорганизмами, и продуцирующими b-лактамазы микроорганизмами, не требуют дополнительного назначения других антибиотиков. До начала лечения препаратом следует провести соответствующие культуральные тесты для идентификации возбудителя и пробы для определения его чувствительности к Тиментину. За счет широкого спектра активности в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, Тиментин является высокоэффективным средством при смешанных инфекциях для эмпирической терапии до идентификации возбудителей. Установлено, что Тиментин может быть эффективен как средство монотерапии при некоторых опасных инфекциях, для лечения которых может назначаться обычная комбинированная терапия антибиотиками. Терапию Тиментином можно начинать до получения результатов проб, когда есть основания считать, что инфекция может быть вызвана любыми продуцирующими b-лактамазу вышеперечисленными микроорганизмами; после получения результатов проб следует продолжить соответствующую терапию. In vitro установлен синергизм между Тиментином и аминогликозидами в отношении некоторых штаммов Pseudomonas aeruginosa; подтверждена клиническая эффективность комбинированной терапии, особенно у пациентов с иммунодефицитными состояниями. Оба препарата можно назначать в полных дозах. Сразу после получения результатов культуральных проб и проб на чувствительность, антибактериальную терапию следует соответственно скорректировать.
Экспериментально установлено, что Тиментин не имеет тератогенного влияния. Считается, что пенициллины являются безопасным лекарством при применении в период беременности. Данные относительно применения Тиментина в период беременности ограничены. Решение о применении препарата в период беременности следует принимать с чрезвычайной осторожностью, с тем, чтобы потенциальная польза от применения препарата превышала возможный риск для плода. Очень незначительное количество компонентов Тиментина экскретируется в грудное молоко; Тиментин можно применять в период кормления грудью. Кроме риска сенсибилизации никаких других побочных эффектов для грудного ребенка не предполагается.
Присутствие клавулановой кислоты в Тиментине может вызвать неспецифическое связывание Ig и альбумина на мембранах эритроцитов, вследствие чего возможна ложноположительная реакция Кумбса.

Условия и сроки хранения
флаконы хранят при температуре 5 °С.

Условия отпуска
По рецепту.

Упаковка
пор. лиофил. д/п р-ра д/ин. 3,2 г фл., № 4

Производитель и его адрес
GlaxoSmithKline польша