Аторвастатин Пфайзер табл.п/о 20мг N30

***
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
АТОРВАСТАТИН ПФАЙЗЕР

Торговое название
АТОРВАСТАТИН ПФАЙЗЕР

Международное название
Міжнародна непатентована назва:
Atorvastatin

Латинское название
ATORVASTATIN PFIZER

Общая характеристика
Склад.
Діюча речовина: atorvastatin;
1 таблетка містить аторвастатину кальцію еквівалентно 10 мг, 20 мг, 40 мг і 80 мг аторвастатину;
допоміжні речовини (таблетки, вкриті оболонкою, по 10, 20 і 40 мг): кальцію карбонат, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію карбоксиметилцелюлоза, полісорбат 80, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, Опадрі YS-1-7040 білий, емульсія симетикону, віск канделільський;
допоміжні речовини (таблетки, вкриті оболонкою, по 80 мг): кальцію карбонат, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію карбоксиметилцелюлоза, полісорбат 80, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, Опадрі YS-1-7040 білий, емульсія симетикону.

Форма выпуска
Форма випуску:
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг № 30 у блістерах
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 10 мг № 30 у блістерах
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 40 мг № 30 у блістерах
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 80 мг № 30 у блістерах

Фармгруппа
Фармакотерапевтична група.
Препарати, що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.
Код АТС С10А А05.

Фармакологические свойства
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Аторвастатин - це селективний конкурентний інгібітор ГМГ-КоА редуктази, ключового ферменту, який бере участь у перетворенні З-гідроксі-3-метилглютарового коензиму А на мевалонову кислоту - попередник стеролів, в тому числі ХС. У пацієнтів з гомозиготною та гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейними формами гіперхолестеринемії, змішаною гіперліпідемією аторвастатин знижує рівень загального холестерину, ЛНЩ (холестерин ліпопротеїдів низької щільності) та аполіпопротеїну В. Аторвастатин також знижує рівень ЛДНЩ (холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності) та ТГ (тригліцеридів), а також призводить до варіабельного підвищення ЛВЩ (холестерин ліпопротеїдів високої щільності). Аторвастатин знижує рівень холестерину та ліпопротеїдів у плазмі крові шляхом пригнічення ГМГ-КоА редуктази та синтезу холестерину в печінці, також за рахунок збільшення кількості рецепторів до ЛНЩ на мембранах гепатоцитів, що призводить до посилення поглинання і катаболізму ЛНЩ. Аторвастатин знижує утворення ЛНЩ та кількість частинок ЛНЩ. Аторвастатин спричиняє значне і стійке підвищення активності рецепторів до ЛНЩ у поєднанні зі сприятливими змінами якості частинок ЛНЩ. Аторвастатин знижує рівень ЛНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які зазвичай не відповідають на лікування гіполіпідемічними засобами.
Аторвастатин та деякі з його метаболітів ефективні при застосуванні у людей. В першу чергу аторвастатин впливає на печінку, бо синтез холестерину та кліренс ЛНЩ головним чином відбувається в печінці. Зниження рівня ЛНЩ більше пов'язане з дозою препарату, ніж з системною концентрацією. Індивідуальну дозу препарату необхідно призначати залежно від терапевтичного ефекту.
Аторвастатин дозозалежно (10-80 мг) знижує рівень загального холестерину (на 30-46%), ЛНЩ (на 41-61%»), аполіпопротеїну В (на 34-50%) та тригліцеридів (на 14-33%) у пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, не сімейними формами гіперхолестеринемії і змішаною гіперліпідемією, в тому числі у пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом.
У пацієнтів з гіпертригліцеридемією застосування аторвастатину призводить до зниження рівня загального холестерину, ЛНЩ, ЛДНЩ, аполіпопротеїну В, ТГ, а також підвищує рівень ЛВЩ. У пацієнтів з дисбеталіпопротеїнемією застосування аторвастатину призводить до зниження рівня ЛПСЩ (холестерин ліпопротеїдів середньої щільності). У пацієнтів з гіперліпопротеїнемією, тип Па та ПЪ за Фредериксоном, які були відібрані в ході 24 контрольних досліджень, середній показник збільшення рівня ЛВЩ порівняно з початковим під час застосування аторвастатину (10-80 мг) незалежно від дози становив 5,1-8,7%). Крім того, аналіз зібраних даних продемонстрував значне зниження співвідношення загального холестерину до ЛВЩ та ЛНЩ до ЛВЩ, які коливались у діапазоні від -29 до -44% та від -37 до -55% відповідно.
Вплив аторвастатину на розвиток ішемії та загальну смертність вивчався в дослідженні редукції ішемії міокарда та зниження активного холестерину (MIRACL). В ході цього рандомізованого, подвійного сліпого, контрольованого плацебо дослідження вивчався вплив аторвастатину на виникнення ІХС та на рівень загальної смертності у 3086 пацієнтів з симптомами гострої коронарної недостатності, нестабільною стенокардією та інфарктом міокарда іншого типу, ніж Q-інфаркт міокарда. Протягом приблизно 16 тижнів пацієнти отримували стандартний курс лікування, який включав дієту і 80 мг аторвастатину на добу або плацебо. Показники рівня ЛНЩ, загального холестерину, ЛВЩ та ТГ після закінчення курсу лікування становили відповідно 72, 147, 48, 139 мг/дл у тій групі пацієнтів, які отримували аторвастатин, та 135, 217, 46, 187 мг/дл у тій групі пацієнтів, які отримували плацебо. Приймання аторвастатину значно знижує ризик розвитку ішемічної хвороби серця та смертності (на 16%). Ризик повторної госпіталізації при стенокардії з документально підтвердженою ішемією міокарда значно знизився (на 26%). На стільки ж знизився ризик ішемічної хвороби серця та смертності внаслідок застосування аторвастатину в діапазоні максимально допустимого рівня ЛНЩ. Окрім цього, внаслідок застосування аторвастатину ризик ішемічної хвороби серця та смертності так само знизився у пацієнтів з інфарктом міокарда іншого типу, ніж Q-інфаркт міокарда, та нестабільною стенокардією, незалежно від статі та віку (<65 років та>65 років). Профілактика серцево-судинних захворювань
У ході досліджень ASCOT-LLA вивчався вплив аторвастатину на вірогідність летальної або нелетальної ІХС у 10305 пацієнтів з підвищеним артеріальним тиском віком 40-80 років (у середньому 63 роки), у яких в анамнезі не було інфаркту міокарда, а рівень загального холестерину становив <6,5 ммоль/л (251 мг/дл). Крім цього, у всіх пацієнтів відзначались щонайменше 3 фактори ризику виникнення серцево-судинних захворювань: чоловіча стать, вік >55 років, куріння, діабет, ІХС у близьких родичів, співвідношення загального холестерину до ЛВЩ>6, захворювання периферичної системи крові, гіпертрофія лівого шлуночка, попередні випадки цереброваскулярних порушень, специфічні відхилення на ЕКГ, протеїнурія/альбумінурія.
В ході подвійного сліпого, контрольованого плацебо дослідження пацієнти отримували гіпотензивне лікування (цільовий рівень артеріального тиску < 140/90 мм.рт.ст для пацієнтів, не хворих на діабет, та <130> Аторвастатин значно знижує ймовірність виникнення таких ускладнень:
Випадки захворювань-------------------Зниження ризику (%)-------------Кількість випадків (аторвастатин-----------р-показник
---------------------------------------------------------------------------------------------------------у порівнянні з плацебо)
Коронарні захворювання-----------------------36%-------------------------------------100 проти 154-------------------------------------------0,0005
(ІХС з летальним кінцем та
нелетальний інфаркт міокарда)
Загальна кількість----------------------------20%-------------------------------------389 проти 483--------------------------------------------0,0008
серцево-судинних захворювань
та реваскуляторних операцій
Загальна кількість випадків ІХС-----------29%------------------------------------178 проти 247---------------------------------------------0,0006
Летальні та нелетальні інсульти-----------26%-------------------------------------89 проти 119----------------------------------------------0,0332
Застосування аторвастатину майже не вплинуло на загальний рівень смертності та смертності внаслідок серцево-судинних захворювань, хоча позитивна динаміка все ж таки спостерігалась.
Під час досліджень CARDS вивчався вплив аторвастатину на вірогідність виникнення серцево-судинних захворювань (з летальним кінцем або без нього) у 2838 пацієнтів з діабетом другого типу віком 40-75 років, у яких в анамнезі не було серцево-судинних захворювань, рівень ЛНЩ становив <4,14 ммоль/л (160 мг/дл), ТГ<6,78 ммоль/л (600мг/дл). Крім цього, у всіх пацієнтів відзначався щонайменше 1 фактор ризику: гіпертонія, паління, ретинопатія, мікроальбумінурія або макроальбумінурія. В ході цього рандомізованого, подвійного сліпого, контрольованого плацебо дослідження пацієнти отримували 10 мг аторвастатину на добу (п=1428) або плацебо (п=1410) та спостерігались у середньому 3,9 років. З огляду на те, що ефективність застосування аторвастатину під кінець першого етапу досліджень досягла встановлених показників ефективності, роботу CARDS було зупинено на 2 роки раніше запланованого терміну. Абсолютні та відносні показники впливу аторвастатину на зниження ризику розвитку захворювань:
Випадки захворювань-------------------------------------------Зниження ризику (%)----------------Кількість захворювань (аторвастатин-------------------------р-показник
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------у порівнянні з плацебо)
Гострі серцево-судинні-------------------------------------------------37%--------------------------------------83 проти 127----------------------------------------------------------------0,0010
захворювання (летальна та
нелетальна форма ГІМ, безсимптомний
ЇМ, смерть внаслідок гострої ІХС,
нестабільна стенокардія, АКШ, К
ТКА, реваскуляризація, інсульт)
ЇМ (летальний та нелетальний----------------------------42%-----------------------------------------38 проти 64-----------------------------------------------------------------0,0070
ГІМ, безсимптомний інфаркт міокарда)
Інсульт (летальний та нелетальний)---------------------------48%-------------------------------------------21 проти 39-----------------------------------------------------------------0,0163
ГІМ = гострий інфаркт міокарда, АКШ = аорто-коронарне шунтування, ІХС = ішемічна хвороба серця, ЇМ: інфаркт міокарда, КТКА = крізьшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика.
Стать, вік пацієнтів та базовий рівень ЛНЩ не впливають на ефективність лікування.
Спостерігалось відносне зниження смертності на 27% (82 смертельні випадки у групі плацебо та 61 випадок аторвастатину) з гранично допустимими статистичними показниками (р=0,0592). В обох групах загальна кількість побічних ефектів чи тяжких побічних ефектів була однаковою. Атеросклероз
У ході REVERSAL дослідження порівнювалась ефективність застосування 80 мг аторвастатину та 40 мг правастатину для лікування кардіосклерозу за допомогою методу інтраваскулярного ультразвукового дослідження (ІУЗД) під час ангіографії у пацієнтів з ІХС. Під час подвійного сліпого, контрольованого плацебо клінічного дослідження ГУЗД проводилось 502 пацієнтам на початку та через 18 місяців. У групі, яка отримувала аторвастатин (п=253), середній показник змін загального об'єму атеросклеротичних бляшок (критерій первинного дослідження) у порівнянні з початком дослідження становив -0,4% (р=0,98), та відповідно в групі, яка отримувала правастатин (п=249) +2,7% (р=0,001). У порівнянні з правастатином ефективність аторвастатину вища (р=0,02). У групі, яка отримувала аторвастатин, рівень ЛНЩ знизився в середньому до 2,04 ммоль/л + 0,8 (78,9 мг/дл + 30) у порівнянні з початковими показниками 3,89 ммоль/л + 0,7 (150 мг/дл + 28). У групі, яка отримувала правастатин, рівень ЛНЩ знизився в середньому до 2,85 ммоль/л + 0,7 (110 мг/дл + 26) у порівнянні з початковими показниками 3,89 ммоль/л + 0,7 (150 мг/дл + 26). Застосування аторвастатину значно знизило рівень загального холестерину на 34,1% (правастатин: -18,4%, р<0,0001), середній рівень ТГ на 20% (правастатин: -6,8%, р<0,0009), середній рівень аполіпопротеїну В на 39,1% (правастатин: -22,0%, р<0,0001). Аторвастатин спричиняв підвищення середнього рівня ЛВЩ на 2,9% (правастатин: 5,6%, p=NS). У групі, яка отримувала аторвастатин, рівень CRP знизився в середньому на 36,4%, у групі, яка отримувала прав астатин, - 5,2% (р<0,0001). В обох групах пацієнтів показники безпеки та толерантності були однаковими. Рецидив інсульту У ході досліджень SPARCL вивчався вплив аторвастатину (80 мг на добу) та плацебо на ймовірність виникнення інсульту у 4731 пацієнта, у яких протягом попередніх 6 місяців був інсульт або транзиторна ішемічна атака (ТІА), але в анамнезі не було ІХС. 60% пацієнтів становили чоловіки віком 21-92 роки (у середньому 63 роки), середній початковий рівень ЛНЩ становив 133 мг/дл (3,4 ммоль/л). При лікуванні аторвастатином середній рівень ЛНЩ становив 73 мг/дл (1,9 ммоль/л), при застосуванні плацебо -129мг/дл (3,3 ммоль/л). Пацієнти перебували під наглядом, в середньому, 4,9 років. Прийом 80 мг аторвастатину на добу знижує ризик первинних летальних та нелетальних інсультів на 15% (HR 0,85, СІ 95%, 0,72-1,00, р=0,05 та HR 0,84, СІ 95%, 0,71-0,99, р=0,03 після поправки вихідних факторів) у порівнянні з плацебо. Прийом 80 мг аторвастатину на добу значно знижує ризик виникнення тяжких коронарних подій (HR 0,675, СІ 95%, 0,51-0,89, р=0,006), випадків ІХС (HR 0,60, СІ 95%, 0,48-0,74, р<0,001) та процедур реваскуляризації (HR 0,57, СІ 95%, 0,44-0,74, р<0,001).
Під час наступних аналізів було доведено, що прийом 80 мг аторвастатину на добу знижує частоту ішемічних інсультів (9218/2365, 9,2% проти 274/2366, 11,6%, р=0,01) та збільшує частоту геморагічних інсультів (55/2365, 2,3% проти 33/2366, 1,4%, р=0,02) у порівнянні з прийомом плацебо. Частота фатальних геморагічних інсультів в обох групах була однакова (17 при застосуванні аторвастатину проти 18 при застосуванні плацебо). Зниження ризику серцево-судинних захворювань при застосуванні 80 мг аторвастатину спостерігалось у всіх групах пацієнтів, крім пацієнтів, які до початку лікування перенесли геморагічний інсульт та рецидиви геморагічного інсульту (7 випадків з аторвастатином проти 2 випадків з плацебо).
У пацієнтів, які отримували 80 мг аторвастатину на добу, інсульти розвивалися рідше (265 випадків з аторвастатином проти 311 випадків з плацебо), випадків ІХС також було меншею (123 випадків з аторвастатином проти 204 випадків з плацебо). В обох групах загальна кількість побічних ефектів чи тяжких побічних ефектів була однаковою.
Вторинна профілактика серцево-судинних ускладнень У ході досліджень TNT вивчався вплив аторвастатину у дозі 80 мг/добу та аторвастатину у дозі 10 мг/добу на зменшення ризику серцево-судинних захворювань у 10001 пацієнта (з них 94%) білі, 81% чоловіки, 38% >65 років) з клінічними ознаками ІХС. Після 8 тижнів підготовчого етапу лікування аторвастатином (10 мг на добу) рівень ЛНЩ у них досяг заданого рівня <130 мг> Застосування 80 мг аторвастатину на добу призвело до значного зниження кількості випадків гострих серцево-судинних захворювань (MCVE) (434 випадки при добовій дозі 80 мг та 548 випадків при добовій дозі 10 мг). Відносний ризик захворювання знизився на 22%.
Застосування аторвастатину у дозі 80 мг значно знижує ризик таких випадків:
Кінцева точка-----------------------------------------------------------Аторвастатин 10 мг (N=5006)------------Аторвастатин 80 мг (N=4995)---------------------HR"(СІ 95%)
Початкова оцінка ефективності терапії*--------------п----------------- %------------------------------------------п------------------------- %
Летальний кінець, спричинений-------------------------548--------------(10,9)------------------------------------434-------------------------(8,7)-----------------------------------0,78 (0,69, 0,89)
основними серцево-судинними
захворюваннями
Складові початкової оцінки
ефективності терапії
Інфаркт міокарда (нелетальний,---------------------------308----------------(6,2)------------------------------------243--------------------------(4,9)------------------------------------0,78 (0,66, 0,93)
не пов'язаний з оперативним
втручанням)
Інсульт (летальний та нелетальний)---------------------155-----------------(3,1)-----------------------------------117-------------------------(2,3)---------------------------------------0,75 (0,59, 0,96)
Додатковий критерій ефективності**
Перший випадок ЗНС з наступною-----------------------164----------------(3,3)------------------------------------122-------------------------(2,4)----------------------------------------0,74 (0,59, 0,94)
госпіталізацією
Перше АКШ або інша процедура-------------------------904---------------(18,1)------------------------------------667------------------------(13,4)-------------------------------------0,72 (0,65, 0,80)
коронарної реваскуляризації
Перший документально підтверджений---------------615---------------(12,3)------------------------------------545------------------------(10,9)--------------------------------------0,88 (0,79, 0,99)
випадок смерті від стенокардії а аторвастатин 80 мг: аторвастатин 10 мг;
b компонент іншої другорядної причини смерті;
* головні причини смерті від серцево-судинних захворювань = смерть внаслідок ІХС, нелетального ЇМ,
реанімація після зупинки серця, летальний та нелетальний інсульт;
** другорядні причини смерті, які не ввійшли до головних:
HR = коефіцієнт ризику, СІ = довірчий інтервал, ЇМ = інфаркт міокарда, ЗСН= застійна серцева
недостатність, АКШ = аорто-коронарне шунтування.
Довірчі інтервали для додаткових критеріїв ефективності не перевірялись.
Кількість смертельних випадків в обох групах була майже однаковою: 282 (5,6%) у групі, де хворим призначали 10 мг аторвастатину на добу, та 284 випадки (5,7%) у групі, де хворим призначали 80 мг аторвастатину на добу. Кількість смертельних випадків внаслідок серцево-судинних захворювань, включаючи ІХС та інсульт, в групі, де пацієнти отримувала 80 мг аторвастатину на добу, була меншою, ніж у групі, де пацієнти отримували 10 мг. Кількість смертельних випадків внаслідок інших причин була вищою у тій групі, де пацієнти отримували 80 мг аторвастатину на добу, ніж у тій групі, де пацієнти отримували 10 мг.
У ході досліджень IDIAL порівнювався вплив застосування 80 мг добової дози аторвастатину та 20-40 мг добової дози симвастатину у 8 888 учасників, віком до 80 років з ІХС в анамнезі. Пацієнтами в основному були чоловіки (81%), білі (99%), середній вік 61,7 років, середній рівень ЛНЩ - 121,5 мг/дл. 76% з них отримували один з препаратів, що належить до групи статинів. У проспективному, рандомізованому, відкритому, сліпому дослідженні PROBE, яке не передбачало підготовчого етапу, результати лікування відслідковувались в середньому протягом 4,8 років. Через 12 тижнів середні показники рівня ЛНЩ, загального холестерину, ТГ, ЛВЩ та ЛВЩ відповідно становили 78, 145, 115, 98 та 45 мг/дл при застосуванні 80 мг аторвастатину та 105 179, 142, 47 та 132 мг/дл при дозі 20-40 мг симвастатину. Різниця у кількості летальних випадків в обох групах майже не спостерігалась. Співвідношення: 411 (9,3%) у тій групі, де пацієнти отримували 80 мг аторвастатину на добу, та 463 (10,4%) у тій групі, де пацієнти отримували 20-40 мг симвастатину на добу, HR 0,89, СІ 95% (0,78, 1,01), р=0,07. Різниці у кількості летальних випадків, які сталися внаслідок різноманітних причин, в обох групах майже не спостерігалось. Співвідношення: 366 (8,2%) у тій групі, де пацієнти отримували 80 мг аторвастатину на добу, та 374 (8,4%) у тій групі, де пацієнти отримували 20-40 мг симвастатину на добу. Співвідношення кількості пацієнтів, які померли внаслідок серцево-судинних захворювань, та пацієнтів, які померли з інших причин, було майже однаковим у тій групі, де пацієнти отримували 80 мг аторвастатину на добу, та у тій групі, де пацієнти отримували 20-40 мг симвастатину на добу. Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у дітей
Під час подвійного сліпого, плацебоконтрольованого клінічного дослідження з відкритою фазою, 187 хлопчиків та дівчаток, у яких вже почалася менструація, віком 10-17 років (середній вік - 14,1 років) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією методом сліпого відбору отримували аторвастатин (п=140) або плацебо (п=47) протягом 26 тижнів. Після цього протягом ще 26 тижнів всі вони отримували аторвастатин. Для участі в дослідженні відбирали пацієнтів, у яких: 1) початковий рівень ЛНЩ >190 мг/дл або 2) початковий рівень ЛНЩ >160 мг/дл та наявність сімейної гіперхолестеринемії в анамнезі або документально підтверджене серцево-судинне захворювання у ранньому віці когось з близьких родичів пацієнта. В групі, де отримували аторвастатин, середній початковий рівень ЛНЩ становив 218,6 мг/дл (діапазон: 138,5-385,0 мг/дл). В групі, яка отримувала плацебо, він становив 230,0 мг/дл (діапазон: 160,0-324,5 мг/дл). Доза аторвастатину (один раз на добу) становила 10 мг протягом перших 4 тижнів. У подальшому, якщо рівень ЛНЩ становив >130 мг/дл, дозу збільшували до 20 мг. Кількість пацієнтів, яким було потрібно збільшити дозу аторвастатину до 20 мг після 4 тижнів лікування під час подвійного сліпого етапу дослідження, становила 80 осіб (57,1 %). Застосування аторвастатину значно знизило рівень загального холестерину, ЛНЩ, ТГ та аполіпопротеїну. У плазмі крові протягом 26 тижнів подвійного сліпого етапу дослідження (див. таблицю нижче).
Гіполіпідемічний вплив аторвастатину у підлітків з гетерозиготною сімейною
гіперхолестеринемією або тяжкою формою гіперхолестеринемії
(середній відсоток змін у кінці досліджень порівняно з початковими показниками в даній популяції пацієнтів)
Доза---------------------------Кількість------------------зх--------------ЛНЩ---------------ЛВЩ-------------------ТГ------------------------ Аполіпопротеїн В
Плацебо------------------------47--------------------------1,5------------- -0,4---------------- -1,9---------------------1,0---------------------------- 0,7
Аторвастатин-------------140------------------------31,4-------------39,6------------------2,8--------------------12,0--------------------------34,0
Середній досягнутий рівень ЛНЩ становив 130,7 мг/дл (діапазон: 70,0-242,0 мг/дл) в групі, яка отримувала аторвастатин, та 228,5 мг/дл (діапазон: 152,0-385,0 мг/дл) в групі, яка отримувала плацебо протягом 26 тижнів подвійного сліпого етапу дослідження.
Під час цих обмежених контрольованих досліджень впливу лікарського засобу на розвиток та статевозрілість хлопчиків та на тривалість менструального циклу у дівчаток не встановлено. Контрольовані клінічні дослідження аторвастатину у пацієнтів препубертатного віку та пацієнтів молодше 10 років не проводились. Контрольні дослідження безпеки та ефективності застосування дози 20 мг у дітей не проводились. Довготривалість ефекту при застосуванні аторвастатину у дитинстві на зменшення захворюваності та смертності у дорослому віці не визначалась.

Фармакокинетика
Фармакокінетика.
Абсорбція
Аторвастатин швидко абсорбується після перорального прийому і досягає максимальної концентрації у плазмі через 1-2 години. Рівень поглинання та концентрація аторвастатину в плазмі крові залежить від дози аторвастатину. Біодоступність аторвастатину в формі таблеток в порівнянні з розчином становить 95 та 99% відповідно. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 14%, а системна доступність інгібуючої активності по відношенню до ГМГ-КоА редуктази - приблизно 30%. Низька системна біодоступність зумовлена пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлункового тракту та біотрансформацією під час первинного проходження через печінку. Прийом їжі зменшує швидкість та ступінь поглинання препарату приблизно на 25% та 9% відповідно, що підтверджується рівнем максимальної концентрації та AUC, зниження рівня ЛНЩ не залежить від часу застосування. Концентрація аторвастатину в плазмі крові після прийому препарату ввечері нижче, ніж після прийому вранці (перевищує максимальну концентрацію та рівень AUC приблизно на 30%). Незважаючи на це, зниження рівня ЛНЩ не залежить від часу прийому препарату.
Розподіл
Середній об'єм розподілу аторвастатину дорівнює приблизно 381 л. Зв'язування з білками плазми крові становить >98%. Якщо значення співвідношення еритроцити/плазма крові становить приблизно 0,25, це вказує на низький рівень пенетрацї препарату в еритроцити.
Метаболізм
Аторвастатин значною мірою метаболізується, утворюючи при цьому орто- і парагідроксильовані похідні та різні продукти (3-окиснення. In vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти проявляють інгібуючу активність щодо ГМГ-КоА редуктази, еквівалентну дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату по відношенню до ГМГ-КоА редуктази приблизно на 70% визначається активністю циркулюючих метаболітів. Дослідження in vitro підтверджують важливість біотрансформації аторвастатину під впливом цитохрому Р450 ЗА4. Одночасний прийом аторвастатину та еритроміцину, інгібітора цитохрому Р450 ЗА4, призводить до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові. Дослідження in vitro також підтверджують той факт, що аторвастатин є слабким інгібітором цитохрому Р450 ЗА4. При одночасному застосуванні аторвастатину та терфенадину, який в основному метаболізується системою цитохрому Р450 ЗА4, концентрація останнього в плазмі крові майже не змінюється. Таким чином, малоймовірно, що застосування цитохрому може значно змінити фармакокінетику інших субстратів цитохрому Р450 ЗА4. У тварин ортогідроксильований метаболіт зазнає подальшої глюкуронізації.
Виділення
Аторвастатин та його метаболіти головним чином виводяться з жовчю після печінкової та/або позапечінкової біотрансформації, однак не зазнають шлунково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину у людей становить приблизно 14 годин Інгібуюча активність по відношенню до ГМГ-КоА редуктази зберігається протягом 20-30 годин внаслідок присутності активних метаболітів. Після перорального прийому менше 2% аторвастатину визначається у сечі.
Популяції хворих
Люди похилого віку
Концентрація аторвастатину в плазмі крові у здорових літніх людей (віком >65 років)
вища, ніж у молодших (приблизно на 40% від максимальної концентрації та на 30% від рівня AUC). Під час дослідження ACCESS вивчали ефективність застосування препарату у літніх людей для досягнення NCEP мети лікування. У дослідженні брало участь 1087 пацієнтів віком молодше 65 років, 815 пацієнтів віком старше 65 років та 185 пацієнтів віком старше 75 років. Ефективність та безпека у людей похилого віку не відрізнялась від таких у загальній популяції.
Діти
Відомості про фармакокінетику аторвастатину у дітей відсутні.
Стать
Концентрація аторвастатину в плазмі крові у жінок відрізняється від такої у чоловіків (максимальна концентрація вище приблизно на 20%, a AUC нижче на 10%). Проте, ці розбіжності не мають клінічного значення, а гіполіпідемічний ефект препарату у чоловіків та жінок майже однаковий.
Ниркова недостатність
Спосіб застосування та дози не впливають на концентрацію аторвастатину в плазмі крові та на його гіполіпідемічну дію. Таким чином, немає необхідності коригувати дозу препарату.
Гемодіаліз
Дослідження аторвастатину не проводились у пацієнтів із захворюваннями нирок у термінальній стадії. Зважаючи на те, що препарат активно зв'язується з білками плазми крові, гемодіаліз не може значно збільшувати кліренс аторвастатину.
Печінкова недостатність
У хворих з алкогольним цирозом печінки концентрація аторвастатину в плазмі крові значно збільшена (максимальна концентрація - приблизно в 16 разів, значення AUC - в 11 разів).
Доклінічні дослідження безпеки застосування препарату Канцерогенез, мутагенез, порушення репродуктивної функції Аторвастатин не проявляв канцерогенності у щурів. Максимальна доза, яку вводили щурам, перевищувала найвищу дозу для людей (80 мг на добу) у 63 рази при перерахуванні на 1 кг маси тіла, показники AUC (0-24) вищі у 8-16 разів. Під час дворічного дослідження на мишах збільшилась кількість випадків гепатоцелюлярної аденоми у самців та гепатоцелюлярної карциноми у самок при максимальній дозі, що в 250 разів перевищувала найвищу дозу для людей у перерахуванні на 1 кг маси тіла, показники AUC (0-24) вищі у 6-11 разів. Всі інші лікарські препарати, що належать до цього класу, спричиняли появу пухлин як у мишей, так і у щурів, якщо доза перевищувала максимальну рекомендовану клінічну дозу в 12-125 разів у перерахуванні на 1 кг маси тіла.
Аторвастатин не виявив мутагенного чи кластогенного впливу в 4-х тестах in vitro з активацією метаболітів або без неї, а також під час одного кількісного аналізу in vitro. Результат був негативним у тесті Еймса з Salmonella typhimurium та Escherichia coli, також він був негативним під час біологічного дослідження прямої мутації HGPRT на легеневих клітинах хом'яків. Аторвастатин не спричинив помітних змін у хромосомній аберації під час біологічного дослідження прямої мутації HGPRT in vitro на легеневих клітинах хом'яків, результат у мікроядерному тесті на мишах in vivo був негативним. Негативний вплив на фертильність та репродуктивну функцію щурів не спостерігався, якщо доза аторвастатину становила 175 мг/кг на добу у самців та 225 мг/кг на добу для самок. Ці дози у 100-140 разів перевищують максимально допустимі для людей у перерахуванні на 1 кг маси тіла. Аторвастатин не вплинув на сперму та показники сперми, а також на гістопатологію репродуктивних органів собак, які отримували дози 10, 40 та 120 мг/кг протягом 2-х років.

Показания к применению
Показання.
Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів із підвищеним рівнем загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності, аполіпопротеїну Б, тригліцеридів, з метою збільшення холестерин-ліпопротеїнів високої щільності у хворих із первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготна родинна та неспадкова гіперхолестеринемія), комбінованою (змішаною) гіперліпідемією (Фредриксонівський тип Па та ПЬ), підвищеним рівнем тригліцеридів у сироватці крові (Фредриксонівський тип IV) та хворих із дисбеталіпопротеїнемією (Фредриксонівський тип III) у випадках, коли дієта не забезпечує належного ефекту.
Для зниження рівня загального холестерину та Х-ЛНЩ у хворих з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією, коли дієта й інші немедикаментозні засоби не забезпечують належного ефекту.
Пацієнтам без клінічних проявів серцево-судинних захворювань, з наявністю або відсутністю дисліпідемії, але які мають кілька факторів ризику серцево-судинних захворювань, таких як тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, низький рівень Х-ЛВЩ або наявність у сімейному анамнезі інформації про захворювання на серцево-судинні хвороби в молодому віці з метою:
- зниження ризику фатальних проявів ішемічної хвороби серця і нефатального інфаркту міокарда;
- зниження ризику виникнення інсульту;
- зниження ризику виникнення стенокардії і необхідності виконання процедур реваскуляризації міокарда.
У пацієнтів з клінічними симптомами коронарних захворювань аторвастатин показаний для:
- зниження ризику розвитку нефатального інфаркту міокарда;
- зниження ризику розвитку фатального та нефатального інсульту;
- зниження ризику при проведенні процедур реваскуляризації;
- зниження ризику госпіталізації з приводу застійної серцевої недостатності
- зниження ризику виникнення стенокардії.
Діти (10-17 років)
Аторвастатин Пфайзер призначається як доповнення до дієти для зниження рівня загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності та аполіпопротеїну Б у хлопчиків і дівчаток у постменархіальний період, віком від 10 до 17 років із гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, навіть за умови дотримання адекватної дієти, якщо:
а) рівень Х-ЛНЩ залишається >190 мг/дл або
б) рівень Х-ЛНЩ залишається >160 мг/дл та:
• у сімейному анамнезі має місце виникнення серцево-судинних захворювань у молодому віці;
• у хворих дітей має місце два чи більше інших факторів ризику виникнення серцево-судинних захворювань.

Способ применения и дозы
Спосіб застосування та дози.
Перед початком терапії Аторвастатином Пфайзер слід здійснити пробу контролювати рівень гіперхолестеринемії за допомогою відповідної дієти, призначити фізичні вправи та заходи, спрямовані на зменшення ваги у пацієнтів з ожирінням і провести лікування інших супутніх захворювань. Під час лікування Аторвастатином Пфайзер пацієнтам слід дотримуватися стандартної холестерин-знижуючої дієти. Препарат призначають у дозі 10-80 мг один раз на добу щоденно, в будь-який період дня, незалежно від прийому їжі. Стартова і підтримуюча дози повинні підбиратися індивідуально, відповідно до вихідного значення рівня Х-ЛНЩ, мети лікування та від чутливості пацієнта до препарату. Через 2-4 тижня після початку лікування та/або після титрування дози Аторвастатину Пфайзер необхідно перевірити рівень ліпопротеїдів і, залежно від результатів аналізу, відповідно відкоригувати дозування препарату.
Первинна гіперхолестеринемія та комбінована (змішана) гіперліпідемія. У більшості пацієнтів ефективною є доза 10 мг на добу. Терапевтичний ефект досягається протягом 2 тижнів, максимальний терапевтичний ефект - протягом 4 тижнів. Ефект підтримується протягом тривалого лікування.
Гомозиготна родинна гіперхолестеринемія. У більшості пацієнтів із гомозиготною родинною гіперхолестеринемією результат досягається внаслідок застосування 80 мг
Аторвастатину Пфайзер 1 раз на добу, що забезпечує зниження рівня Х-ЛНЩ більше, як на 15% (18-45%).
Гетерозиготна родинна гіперхолестеринемія в педіатричній практиці (10-17-річні пацієнти). Рекомендовано призначати Аторвастатин Пфайзер у початковій дозі по 10 мг один раз на добу. Максимальна рекомендована доза становить 20 мг один раз на добу (дози, що перевищують 20 мг, не вивчались у пацієнтів цієї вікової групи). Доза визначається індивідуально, залежно від мети лікування. Через кожні 4 тижні чи більше необхідно коригувати дозу препарату.
Застосування для лікування пацієнтів із печінковою недостатністю.
Див. розділ «Протипоказання» та «Особливості застосування»
Застосування для лікування пацієнтів із нирковою недостатністю.
Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину чи зниження рівня Х-ЛНЩ у плазмі крові.
Отже, немає потреби в корекції дози.
Застосування для лікування літніх пацієнтів. Різниці в безпеці, ефективності чи досягненні мети в лікуванні гіперхолестеринемії у літніх пацієнтів та пацієнтів інших вікових груп немає.
Застосування у комбінації з іншими лікарськими засобами.
Якщо є необхідність одночасного застосування аторвастатину та циклоспорину, доза аторвастатину не повинна перевищувати 10 мг (див. розділ «Особливості застосування»- дія на скелетні м'язи та розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами» -Інгібітори перенесення).

Побочные эффекты
Побічні реакції.
Аторвастатин зазвичай добре переноситься. Побічні ефекти у більшості випадків легкого ступеня тяжкості та тимчасові. Під час клінічних досліджень внаслідок розвитку побічних ефектів лікування було припинено лише у 2% пацієнтів.
Найчастішими побічними ефектами (>1%), асоційованими з прийомом аторвастатину у пацієнтів, які брали участь в контрольованих клінічних дослідженнях, були:
Порушення психіки: безсоння.
Порушення функції нервової системи: головний біль.
Порушення функції ШКТ: нудота, діарея, біль у черевній порожнині, диспепсія, запор, метеоризм.
Порушення функції скелетно-м 'язової системи та сполучної тканини: міалгія.
Загальні порушення: астенія.
Про наступні додаткові побічні ефекти повідомлялося під час клінічних досліджень аторвастатину.
Порушення метаболізму та харчування: гіпоглікемія, гіперглікемія, анорексія.
Порушення функції нервової системи: периферична невропатія, парестезія.
Порушення функції ШКТ: панкреатит, блювання.
Порушення функції печінки та жовчного міхура: гепатит, холестатична жовтяниця.
Порушення скелетно - м'язової системи та сполучної тканини: міопатія, міозит, судоми Шкіра та сполучна тканина.алопеція, свербіж, висипання.
Порушення функції репродуктивної системи: імпотенція.
Не всі вищеперераховані ефекти були причинно пов'язані з терапією аторвастатином.
Діти (10-17 років)
У пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігались побічні реакції, подібні до тих, що спостерігались у пацієнтів, які отримували плацебо. Найпоширенішим побічними ефектами, що спостерігались в обох групах, не беручи до уваги причинний зв'язок, були інфекції.
У постмаркетингових спостереженнях повідомлялось про такі побічні реакції:
Порушення функції кровоносної та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.
Порушення функції імунної системи: алергічні реакції (в тому числі анафілактичний шок).
Ушкодження, отруєння та ускладнення процедур: розрив сухожилля.
Порушення метаболізму та харчування: збільшення маси тіла.
Порушення функції нервової си