Агренокс капс. 200мг/25мг №60

***
Номер реєстраційного посвідчення: UA/4013/01/01
Термін дії посвідчення: з 15.12.2005 до 15.12.2010
Наказ МОЗ: 717 від 15.12.2005

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
Агренокс
(Agrenox)

Торговое название
АГРЕНОКС

Латинское название
AGRENOX

Общая характеристика
Загальна характеристика:
основні фізико-хімічні властивості: капсули – тверді желатинові капсули, що складаються з червоної непрозорої кришечки та непрозорої основи кольору слонової кістки; вміст капсул – жовті пелети та круглі, білі, двоопуклі, покриті таблетки з пласкими краями;
склад: 1 капсула з модифікованим вивільненням містить дипіридамолу 200 мг і кислоти ацетилсаліцилової 25 мг;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, кремній колоїдний, алюмінію стеарат, цукроза, акація, титану діоксид, тальк, кислота винна (сферична), кислота винна (порошкоподібна), полівідон, євдрагіт S 100, гіпромелози фталат НР55, гіпромелоза, триацетин, диметоцин 350, кислота стеаринова, желатин.

Форма выпуска
Форма випуску: Капсули з модифікованим вивільненням, 200 мг/25 мг № 30, № 60

Фармгруппа
Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на систему крові та гемопоез. Код АТС В01А С07.

Фармакологические свойства
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Антитромботичний ефект комбінації ацетилсаліцилової кислоти та дипіридамолу базується на дії різних біохімічних механізмів.
Ацетилсаліцилова кислота інактивує ензим циклогенази в тромбоцитах, тим самим попереджуючи утворення тромбоксану А2, який є сильним індуктором тромбоцитної агрегації та звуження судин.
Дипіридамол блокує поглинання аденозину еритроцитами, тромбоцитами, ендотеліальними клітинами; пригнічення сягає максимум до 80%, залежить від дози у терапевтичних концентраціях (0,5–2 мкг/мл). Відповідно, спостерігається локальне підвищення концентрації аденозину, який впливає на рецептор тромбоцитів А2, стимулюючи утворення аденілатциклази і тим самим підвищуючи рівень цАМФ.
Відбувається гальмування агрегації тромбоцитів у відповідь на різні подразники, такі як ФАТ (фактор активації тромбоцитів), колаген, АДФ. Послаблення агрегації тромбоцитів зменшує споживання тромбоцитів та приводить до нормалізації їх рівня. Крім того, аденозин має вазодилатаційну дію, і це є одним із механізмів, завдяки яким дипіридамол спричиняє розширення судин.
Дипіридамол інгібує утворення фосфодіестерази (ФДЕ) у різних тканинах. Хоча гальмування цАМФ-ФДЕ є слабким, терапевтичні концентрації інгібують цГМФ-ФДЕ, тим самим покращуючи рівень цГМФ, що продукується ЕДРФ (фактором релаксації, який виробляється ендотелієм та ідентифікується як NO).
Дипіридамол також стимулює біосинтез і вивільнення ендотелієм простацикліну.
Дипіридамол зменшує тромбоцитогенез субендотеліальними структурами завдяки підвищенню концентрації захисного медіатора 13-ГОДД (гідроксіоктадекадеїнової кислоти).
Ацетилсаліцилова кислота інгібує лише агрегацію тромбоцитів, дипіридамол додатково інгібує активацію і адгезію тромбоцитів, що сприяє додатковому ефекту комбінації цих двох лікарських засобів.

Фармакокінетика. Немає будь-якої помітної фармакокінетичної взаємодії між тривалим виділенням пелет дипіридамолу і ацетилсаліцилової кислоти. Тому фармакокінетика Агреноксу є відображенням фармакокінетики його компонентів.
Дипіридамол
Спостерігається лінійна залежність для всіх терапевтичних доз дипіридамолу.
Для довготривалого лікування дипіридамолом розроблені капсули з модифікованим вивільненням активної речовини - у вигляді пелет. Проблему Ph-залежної розчинності дипіридамолу, яка перешкоджає розчиненню у нижніх відділах шлунково-кишкового тракту (тобто там, де препарат пролонгованої дії повинен продовжувати активно виділяти діючу речовину), було подолано шляхом поєднання його з винною кислотою. Ретардація була досягнута завдяки дифузній мембрані, яка наноситься на пелети у вигляді аерозольного покриття.
Різні кінетичні дослідження на пацієнтах зі стабільним станом показали, що всі фармакокінетичні параметри, що належним чином характеризують фармакокінетичні властивості препарату з модифікованим вивільненням при прийомі два рази на добу однакові або дещо кращі порівняно з таблетками дипіридамолу при прийомі три-чотири рази на добу. Біодоступність дещо вища, пікові концентрації аналогічні, найнижчі концентрації западини значно вищі, а пікова флуктуація в них знижена.
Абсорбція
Абсолютна біодоступність становить близько 70%. При першому проходженні вивільняється приблизно одна третина призначеної дози, наступне призначення капсул Агреноксу з модифікованим вивільненням активної речовини припускає майже повне вивільнення дипіридамолу.
Пікові концентрації дипіридамолу у плазмі після прийому добової дози 400 мг Агреноксу (при прийомі 200 мг двічі на добу) досягаються через 2-3 год. після прийому. Середня пікова концентрація у стабільному стані становить 1,98 мкг/мл (у діапазоні 1,01–3,99 мкг/мл) і концентрація западини становить 0,53 мкг/мл (у діапазоні 0,18–1,01 мкг/мл).
Прийом їжі не впливає на фармакокінетику дипіридамолу у вигляді капсул Агреноксу з модифікованим вивільненням активної речовини.
Розподіл
Завдяки високій ліпофільності, log P 3,92 (n-октанол/0,1 n, NaOH) дипіридамол розподіляється у багатьох органах.
Дипіридамол головним чином потрапляє до печінки, потім розподіляється в тканинах легенів, нирок, селезінки і серця.
Допустимий обсяг розподілу у центральному відділі (Vc) становить приблизно 5 літрів (приблизно об’єм плазми). Допустимий обсяг розподілу у стабільному стані становить 100 літрів, відображаючи розподіл у різних відділах організму.
Препарат не проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр у значних кількостях.
Трансплацентарне проникнення дипіридамолу дуже низьке. Препарат у невеликій кількості потрапляє в грудне молоко.
Дипіридамол зв’язується з білками приблизно на 97-99%, перш за все він зв’язується з альфа-1-кислим глікопротеїном і альбуміном.
Метаболізм
Метаболізм дипіридамолу відбувається насамперед у печінці. Дипіридамол метаболізується насамперед шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою і утворює здебільшого моноглюкоронід та лише невелику кількість диглюкороніду. У плазмі представлено приблизно 80% у вигляді складної сполуки і 20% від загальної кількості у вигляді моноглюкороніду. Фармакодинамічна активність глюкуронідів дипіридамолу є значно нижчою, ніж активність дипіридамолу.
Виведення
Період напіввиведення при пероральному введенні переважно становить 40 хв., так само як і при внутрішньовенному введенні.
Ниркова екскреція складної сполуки – дуже незначна (<0,5%). Екскреція з сечею глюкуронідових метаболітів низька - 5% (метаболіти здебільшого виводяться з жовчю і калом, з імовірністю ентерогепаторециркуляції. Повний кліренс становить приблизно 250 мл/хв., а середня тривалість знаходження – приблизно 11 год. (що складається з внутрішнього MRT (середнього часу відновлення), що дорівнює приблизно 6,4 год. і середнього часу абсорбції – приблизно 4,6 год.).
Як і при внутрішньовенному введенні, тривале остаточне напіввиведення становить приблизно 13 год. Ця фаза тривалого остаточного напіввиведення є відносно незначною з огляду на те, що вона представляє собою малу частку загальної AUC, що підтверджується тим фактом, що стабільний стан досягається за два дні при прийомі капсул із модифікованим вивільненням активної речовини двічі на добу.
При повторному призначенні препарату не спостерігається його істотного накопичення в організмі.
Кінетика у осіб літнього віку
Концентрація дипіридамолу у плазмі (визначена як AUC) у літніх людей (>65 років) була приблизно на 50% вищою при лікуванні таблетками та приблизно на 30% вищою при прийомі капсул із модифікованим вивільненням активної речовини Агренокс, ніж у молодих людей (<55 років). Ця відмінність спричинена переважно зниженим рівнем кліренса; при цьому рівні абсорбції були подібними.
Кінетика у осіб з порушеннями функції нирок
Оскільки виведення з організму препарату нирками є дуже незначним (5%), не очікується ніяких змін у фармакокінетиці при нирковій недостатності.
Кінетика у осіб з порушеннями функції печінки
У пацієнтів з печінковою недостатністю змін концентрації дипіридамолу в плазмі виявлено не було. Проте було виявлено зростання рівня глюкуронідів з фармакодинамічно низькою активністю. Рекомендується дозувати дипіридамол без обмежень доти, доки немає клінічних ознак печінкової недостатності.
Ацетилсаліцилова кислота
Абсорбція
Ацетилсаліцилова кислота швидко і повністю абсорбується. Максимальна концентрація препарату в плазмі досягається через 30 хв. після прийому денної дози ацетилсаліцилової кислоти у кількості 50 мг отриманої з Агренокс (при призначенні двічі на день по 25 мг), а найвища стабільна концентрація в плазмі становила 319 нг/мл (у діапазоні від 175 до 463). Максимальна концентрація саліцилової кислоти в плазмі досягається через 60 – 90 хв.
30 – 40% дози ацетилсаліцилової кислоти метаболізується при першому проході через нирки та печінку, розщеплюючись переважно до саліцилової кислоти.
Їжа не впливає істотно на фармакодинаміку ацетилсаліцилової кислоти, що міститься в Агреноксі.
Розподіл
Ацетилсаліцилова кислота погано зв’язується з білками плазми і припустимий обсяг розподілу низький (10 л). Його метаболіт, саліцилова кислота, активно зв’язується з білками плазми, але рівень зв’язування залежить від концентрації (не є лінійним). При низьких концентраціях (<100 мкг> Метаболізм
Ацетилсаліцилова кислота швидко метаболізується за допомогою неспецифічних естераз у печінці та меншою мірою у шлунку, перетворюючись на саліцилову кислоту і далі на гідроксигіпуринову кислоту після реагування з гліцином.
Виведення
Період напіввиведення ацетилсаліцилової кислоти становить 15-20 хв.; основний метаболіт - саліцилова кислота - має півперіод виведення 2-3 год., але він може тривати і до 5 - 18 год. при прийомі у високих дозах (>3 г) внаслідок насичення ензимів.
Близько 90% ацетилсаліцилової кислоти виводиться у вигляді метаболітів нирками.
Кінетика у осіб з порушеннями функції нирок
Ниркова дисфункція: необхідно уникати призначення ацетилсаліцилової кислоти хворим із тяжкою нирковою недостатністю (при швидкості клубочкової фільтрації нижче 10 мл/хв.).
Були повідомлення про 2-3 разове подовження періоду її напіввиведення у хворих з порушеннями функції нирок.
Кінетика у осіб з порушеннями функції печінки
Печінкова дисфункція: слід уникати призначення ацетилсаліцилової кислоти хворим із тяжкою печінковою недостатністю.

Показания к применению
Показання для застосування. Агренокс показаний для зменшення ризику виникнення інсультів у пацієнтів, які перенесли транзиторну ішемічну атаку або ішемічний інсульт.

Способ применения и дозы
Спосіб застосування та дози. Препарат рекомендується приймати двічі на день по 1 капсулі, одну вранці та одну ввечері, незалежно від прийому їжі.
Капсули слід приймати не розжовуючи і запивати склянкою води.
Тривалість курсу лікування залежить від характеру захворювання та ефективності терапії, що проводиться.

Побочные эффекты
Побічна дія. Як при прийомі дипіридамолу, так і ацетилсаліцилової кислоти повідомлялось про підвищену чутливість до препарату, включаючи висипання на шкірі, кропивницю, тяжкий бронхоспазм та ангіоневротичний набряк.
Дуже рідко відбувається зменшення кількості тромбоцитів (тромбоцитопенія) після призначення ацетилсаліцилової кислоти. Також мали місце окремі випадки подібного впливу при лікуванні у поєднанні з дипіридамолом.
Під час лікування дипіридамолом спостерігалися блювання, діарея та такі симптоми як запаморочення, нудота, головний біль та біль у м’язах. Ці симптоми зазвичай зникали через декілька днів після прийому препарату.
Внаслідок своєї здатності до розширення судин дипіридамол може викликати ґіпотензію, приливи і тахікардію. Спостерігалося погіршення симптомів ішемічної хвороби серця.
Підтверджена здатність дипіридамолу до включення у жовчні камені (див. “Особливості застосування”).
Використання ацетилсаліцилової кислоти призводить до подовження тривалості часу кровотечі, та дуже рідко при призначенні дипіридамолу спостерігалося посилення кровотечі під час або після хірургічного втручання.
Ацетилсаліцилова кислота може викликати дискомфорт у надчеревній ділянці, нудоту і блювання, виразку шлунка або дванадцятипалої кишки та ерозивні гастрити, що можуть спричинити серйозні шлунково-кишкові кровотечі.
Тривалий прийом ацетилсаліцилової кислоти може спричинити приховану шлунково-кишкову кровотечу, яка може викликати залізодефіцитну анемію.

Противопоказания
Протипоказання.
підвищена чутливість до будь-якого з інгредієнтів препарату або саліцилатів.
пацієнти з активною виразкою шлунка або дуоденальною виразкою, або з порушеннями зсідання крові.
вагітність і період лактації.
дитячий вік.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Під впливом дипіридамолу зростає рівень аденозину в плазмі крові та підвищується його вплив на серцево-судинну систему. При цьому слід розглянути можливість регулювання дозування аденозину. При одночасному призначенні дипіридамолу і варфарину частота кровотеч не перевищує частоту чи тяжкість кровотечі порівняно з ізольованим призначенням варфарину.
Дипіридамол може посилювати гіпотензивну дію лікарських засобів, які зменшують артеріальний тиск, він також може протидіяти інгібіторам антихолінестерази і тим самим потенційно погіршувати стан хворих на злоякісну міастенію.
Дія гіпоглікемічних засобів і токсичність метатрексату можуть посилюватися при одночасному призначенні ацетилсаліцилової кислоти.
Ацетилсаліцилова кислота може послаблювати натрійуретичну дію спіронолактону та інгібувати вплив урикозуричних агентів (наприклад, пробенециду, сульфінпіразону).
Одночасне призначення ібупрофену, але не інших НПЗП або парацетамолу у пацієнтів з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань може зменшити позитивний вплив аспірину.

Передозировка
Передозування.
Симптоми
У результаті існуючого співвідношення доз між дипіридамолом та ацетилсаліциловою кислотою при передозуванні спостерігаються ознаки надмірного вживання дипіридамолу.
Внаслідок невеликої кількості спостережень, кількість повідомлень про випадки передозування дипіридамолу обмежена. Можуть з’являтися такі симптоми як жар, припливи, надмірна пітливість, неспокій, відчуття слабкості, запаморочення та скарги на стенокардію. Також можуть спостерігатися зниження артеріального тиску і тахікардія.
Ознаками та симптомами помірно гострого передозування ацетилсаліцилової кислоти є часте дихання, шум у вухах, нудота, блювання, погіршення зору та слуху, запаморочення, затьмарення свідомості.
Запаморочення та шум у вухах – це симптоми передозування, які переважно трапляються у літніх людей.
Терапія
Рекомендовано проводити симптоматичне лікування. Слід розглянути необхідність проведення процедури промивання шлунка. Призначення похідних ксантину (наприклад, амінофіліну) може зняти гемодинамічний ефект від передозування дипіридамолу. Внаслідок значного розподілу дипіридамолу у тканинах та переважного виведення через печінку активні процедури його виведення не є дієвими.

Особенности применения
Особливості застосування.
Вагітність і лактація. Немає достатньої інформації про безпечність використання дипіридамолу та ацетилсаліцилової кислоти у малих дозах під час вагітності.
Дипіридамол і саліцилати проникають у грудне молоко.
Крім інших властивостей, дипіридамол діє як судинорозширювальний засіб. Препарат слід використовувати з обережністю особам, що страждають на тяжкі форми хвороби коронарних артерій, включаючи нестабільну стенокардію, та особам, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда, з порушенням відтоку з лівого шлуночка, чи тим, хто страждає на нестабільну гемодинаміку (наприклад, декомпенсовану серцеву недостатність).
Клінічний досвід вказує на те, що пацієнтам, які приймають дипіридамол перорально, при потребі проведення фармакологічного стрес-тесту на внутрішньовенне введення дипіридамолу необхідно припинити прийом ліків, що містять дипірамідол, за 24 години до проведення стрес-тесту. Невиконання цієї вимоги може призвести до зменшення чутливості тесту.
Пацієнтам зі злоякісною міастенією після зміни дозування дипіридамолу, можливо, доведеться відрегулювати курс терапії (див.“Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).
Були повідомлення про невелику кількість випадків, при яких некон’югований дипіридамол визначали в жовчних каменях у різній кількості (до 70% від сухої ваги). Усі пацієнти були літнього віку, мали ознаки висхідних холангітів та приймали дипіридамол впродовж декількох років. Немає жодних доказів того, що дипіридамол був ініціюючим чинником в утворенні каменів у жовчному міхурі у таких пацієнтів. Можливим механізмом, відповідальним за наявність дипіридамолу у жовчних каменях, є бактеріальна деглюкуронідація кон’югованого дипіридамолу у жовчі.
При використанні дипіридамолу у поєднанні ацетилсаліциловою кислотою або з варфарином, слід зважати на застереження і враховувати попередження про чутливість до цих засобів. Ацетилсаліцилова кислота може посилювати вплив антикоагулянтів (наприклад, похідних кумарину та гепарину) та підвищувати ризик виникнення побічних кишково-шлункових ефектів при одночасному призначенні з НПЗП (нестероїдними протизапальними препаратами) або кортикостероїдами. Комбінація дипіридамолу з ацетилсаліциловою кислотою не приводить до збільшення кількості кровотеч.
Внаслідок наявності ацетилсаліцилової кислоти у препараті Агренокс, його слід обережно застосовувати хворим на астму, алергічний риніт, носові поліпи, пацієнтам з хронічними чи повторюючими скаргами на порушення функції шлунка чи дванадцятипалої кишки, з порушеннями функції нирок або печінки, а також при недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.
Крім того, препарат з обережністю призначається хворим з підвищеною чутливістю до нестероїдних протизапальних засобів.
Вплив дози ацетилсаліцилової кислоти в Агреноксі у вторинній профілактиці інфаркту міокарда не вивчався.

Условия и сроки хранения
Умови та термін зберігання. Зберігати при кімнатній температурі (не вище 25°С) у місці, недоступному для дітей.
Термін придатності - 3 роки.

Упаковка
Капсули з модифікованим вивільненням, 200 мг/25 мг № 30, № 60

Производитель и его адрес
Виробник, країна: "Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG", Німеччина